EDITORIALS
MGMT testing always worth an emotion
Monika E Hegi, Koichi Ichimura
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1417–1418, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab163
MGMT启动子甲基化状态已成为神经肿瘤学中的第一个预测性生物标志物，能预测替莫唑胺（TMZ）治疗对胶质母细胞瘤（GBM）患者的益处，而TMZ治疗仍然是当前的标准治疗手段。这个生物标志物极大地改变了GBM临床试验研究的设计。MGMT甲基化状态就一直作为GBM临床试验研究中的分层因子或用于患者筛选。然而，在临床试验研究以外，MGMT甲基化状态对GBM患者处理没太大影响，这可能是因为没有其他治疗可供选择，并且由于没有广泛适用的MGMT研究标准致使临床试验研究结果存在不确定性。为了明晰多年来发表的各种检测方法的有效性，作者进行了系统性分析并发表了这个Cochran报告，以评估这些检测方法对于TMZ治疗GBM患者的总体生存率的预后判断价值。这里对该文相关内容做一总结和评论。以下是一些与方法学和机制相关的内容：检测MGMT启动子甲基化旨在判断MGMT是甲基化还是非甲基化的二元论断，从而预测基因是否活跃。如果启动子甲基化，该基因沉默且不会表达；如果非甲基化，该基因可被激活，使肿瘤能充分修复DNA从而对TMZ治疗产生耐药性。然而，与基因突变要么有要么没有不同，调节性CpG甲基化在整个启动子甚至以外都有，但只有某些CpG的甲基化对基因沉默有影响。目前认为有两个区域的甲基化与抑制MGMT基因表达有特别高的相关性。因此，大多数检测方法都是查测这两个区域之一的其中一部分CpG。不同的检测方法查测不同的CPG子集，这在比较不同方法时是一个混淆因素。此外，同一种检测方法可以查测不同的CPG，和/或以不同的方式收集原始数值，和/或以不同的阈值定义阳性值。对于相同的标本样本，不同检测方法的结果可能可以作比较。但独立数据的验证分析或数据的再现性分析往往缺失。该研究报告比较了检测MGMT甲基化状态的3种常用方法，包括甲基化特异性PCR、甲基化特异性焦磷酸测序和MGMT蛋白免疫组化。其中包括32个独立队列研究，共3474名接受TMZ治疗的GBM患者。此外，也描述了190项使用单一检测方法的研究。结果表明焦磷酸测序可能比甲基化特异性PCR或MGMT免疫组化更能判断预后。CPG的最佳区域选择或最佳阳性判定阈值无法做出明确判断。这一值得称赞的努力有助于指导我们从大量的可用检测方法中做选择。但由于各种方法之间的比较通常都只有不到100名患者，数据量较小；并且往往没有提供明确的阳性判定阈值；也没有其他临床相关的预后因素做校正。因此其统计学效力和普适性有一定局限性。好消息是，大多数患者都是以相同方式进行的分类，甲基化与大多数检测方法查测的CpG之间高度相关。但是，数值接近阳性判定阈值的患者有可能在不同的检测方法中结果不一致。这可能是由于CpG位点甲基化的异构性，会在不同程度上影响检测结果。尤其是非肿瘤细胞浸润的程度也会影响结果。这也会影响对患者的管理。结果的解释取决于风险依赖性治疗的选择：例如在临床试验研究中采用新式治疗方法，如果不采用TMZ治疗，则需要确保MGMT启动子未甲基化，以确定没有潜在有效的治疗。体质虚弱患者中，在选择TMZ或RT（放射治疗）时，只有明确MGMT甲基化才可以选择只应用TMZ。综上所述，最佳检测方法没有确定，最准确阳性判定阈值也没有确定。考虑到MGMT甲基化的特性，这可能永远无法实现。尽管如此，为了给患者提供最佳的治疗，以可靠的方法检测MGMT启动子甲基化状态仍非常重要。值得注意的是，与突变分析相比，基于启动子甲基化的表观遗传生物标志物在精准医疗中的应用较少，但在其他癌症中有在应用，也有一些经过认证的检测方法，包括MGMT。2.冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）作为预测脑转移瘤复发的生物标志物Cold-inducible RNA-binding protein (CIRBP) as a biomarker to predict recurrence of brain metastases
Pakawat Chongsathidkiet, Peter E Fecci
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1419–1420, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab122
现今脑转移瘤（BrM）已成为患者死亡的主要原因之一。我们发现经过外科治疗后，BrM仍有较高复发率，而组织病理学分析显示BrM在切除边缘残留的肿瘤细胞具有侵袭性，其会导致肿瘤复发。所以BrM细胞侵袭的分子机制是目前的研究热点。在本期中，Dankner等人研究了冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）在人类BrM标本中的表达，以及其局部侵袭模式和术后复发的关系。研究者将得到的BrM分为高侵袭性（HI）和低侵袭性（MI）两组。通过研究得出以下结论：1.HI模式与患者预后不良相关，且证实了在手术切缘区域存在转移癌细胞微侵袭。2. HI组织比MI组织有着更高的CIRBP表达；另外与病变中心相比，CIRBP在与正常脑实质交界边缘肿瘤细胞中的表达更高。3. CIRBP基因敲除能够抑制小鼠模型的肿瘤生长，降低侵袭能力，延长OS，但是这种作用可能是BrM特有的。通过以上研究，我们认为肿瘤侵袭模式及其转录谱是BrM外科治疗的重要预后因素。而探索CIRBP的下游信号通路，将有助于明确控制BrM侵袭的分子因素，从而提供新的治疗策略。Targeting protein arginine methylation to death
Julie J Miller
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1421–1422, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab123
IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性强、异质性高的原发性脑肿瘤，治疗难度大，预后差。神经肿瘤协会对新发现的超越标准放化疗的新策略非常感兴趣，以期最大限度地提高抗肿瘤疗效和持久性。抑制蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性已被确定为靶向肿瘤起始胶质瘤干细胞（GSC）群体的一种潜在策略。在本期《Neuro-Oncology》中，Otani等人扩展了先前的工作，探索使用联合抑制PRMT5和LB100（一种小分子蛋白磷酸酶2A（PP2A）抑制剂）阻止胶质母细胞瘤生长的有效性。PRMT5是PRMT甲基转移酶家族的成员，其可促进精氨酸甲基化，是组蛋白和非组蛋白上发现的一种翻译后修饰，在多种情况下对基因表达的控制起主要作用。精氨酸甲基化失调已在许多癌症类型中被描述。PRMT5是一种对精氨酸对称二甲基进行催化的II型甲基转移酶，在高级别胶质瘤如胶质母细胞瘤中过度表达，且高表达水平与较短的中位总生存时间相关。这些发现使人们对PRMT5作为胶质母细胞瘤潜在药物靶点的兴趣更加浓厚。应用小分子抑制剂或基因敲除抑制PRMT5，可降低多种胶质母细胞瘤模型的增殖能力。本期文章的作者先前发现在GBM干细胞样细胞（GSC）中PRMT5耗竭可诱导细胞周期停滞和衰老。基于此，Otani等人假设PP2A抑制（已被证明可使细胞脱离衰老）可增强靶向PRMT5观察到的细胞毒性效应。虽然小干扰RNA（siRNA）介导的PRMT5缺失不会改变PP2A的表达水平，但Otani等人证明PRMT5缺失会促进PP2A活性的增加。此外，PRMT5基因敲除在体外可增加多个胶质母细胞瘤GSC细胞系对小分子PP2A抑制剂LB100的敏感性，该效应可通过PRMT5抑制剂JNJ-64619178重现。在GBM GSC模型中，LB100治疗和PRMT5缺失均显著增加细胞周期G1期的细胞比例，联合治疗可进一步增强G1期阻滞和Rb蛋白的低磷酸化。Otani等人并未观察到联合治疗后细胞凋亡或有丝分裂破坏的增加。相反，混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）和Jun N末端激酶（JNK）磷酸化的增加，以及necrostatin-1的复苏，表明坏死性调亡（一种与坏死和炎症相关的程序性死亡形式）正在驱动PRMT5敲除和LB100的联合效应。为了测试这些发现的体内相关性，Otani等人使用患者来源的胶质瘤GSC系进行小鼠原位GBM异种移植。与体外数据相反，作者并未发现PRMT5小分子抑制剂在这种情况下有效。因此，他们再次利用siRNA暂时耗尽GBM GSC内的PRMT5，并继续将这些细胞植入小鼠模型的颅内。在植入经siRNA处理的肿瘤细胞后，PRMT5耗竭持续12天。在PRMT5水平完全恢复之前，开始同步使用LB100进行治疗。值得注意的是，与单独干预相比，联合LB100和PRMT5耗竭导致肿瘤体积显著减小，中位生存时间延长。依据这些结果，Otani等人提出LB100和PRMT5耗竭联合产生的抗肿瘤活性以两步方式发生，其中PRMT5缺失诱导的衰老细胞群通过PP2A抑制导致坏死性调亡。与已报道的PRMT5在胶质瘤干细胞生物学中的关键位置一致，Dirks等最近报道PRMT5在RNA剪接中发挥关键作用。PP2A家族成员以前曾参与前mRNA剪接调控，这增加了一种有趣的可能性，即抑制PRMT5和LB100的联合效应可能由剪接缺陷驱动。虽然Otani等人在三种不同的GBM GSC模型中使用PRMT5 siRNA和LB100联合治疗证明了效果一致，但Sachamitr等最近的一项研究显示在更大范围的GBM GSC 中，PRMT5缺失或抑制也具有一定的敏感性。尽管与PRMT5抑制抵抗相关的特征仍有待确定，可能与肿瘤可变的剪接特征有潜在关联。这就提出了一个问题，即PRMT5抑制和LB100联合治疗是否对PRMT5单一治疗效果很小的GBM GSCs敏感。最近对PRMT5小分子抑制剂的研究表明在不久的将来这些发现存在令人兴奋的临床转化可能性。PP2A抑制剂LB100已经在一期临床试验中进行了测试，且耐受良好，20%的研究人群经历了3级不良事件。目前正在进行其他PRMT5抑制剂的I期研究，联合治疗的耐受性仍然是一个悬而未决的问题。尽管如此，Otani等人提供的临床前证据无疑对优化PRMT5靶向治疗在胶质母细胞瘤中的应用起推动作用。4.无细胞血清DNA 表观遗传标志物有助于胶质瘤的诊断和监测Serum cell-free DNA epigenetic biomarkers aid glioma diagnostics and monitoring
Kevin C Johnson, Roel G W Verhaak
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1423–1424, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab146
弥漫性星形胶质细胞瘤的确诊需要借助医学影像学检查，最终可通过手术标本的病理检查来确认。然而，在影像学检查结果不明确，肿瘤部位解剖结构复杂，使肿瘤活检或切除困难的情况下，侵入性手术会给患者带来过度的风险。目前液体活检已成为一种新的微创手术方式，其使用体液循环中肿瘤细胞来源的游离DNA（cfDNA）作为生物标志物初步诊断并监测胶质瘤的进展。之前研究显示cfDNA会进入体液，包括脑脊液和血液。脑脊液液体活检存在腰穿以及缺乏液体活检分子谱两个问题。补充液体活检分子谱研究的重点是研究颅内肿瘤中cfDNA的表观遗传修饰。通过匹配cfDNA和肿瘤基因的表观遗传状态，从而做出诊断。在最近一期的《Neuro-Oncology》杂志上，Sabedot等人描述了一种无创血清cfDNA收集的方法，并进行全基因组DNA甲基化评估，以研究胶质瘤和非胶质瘤性脑疾病（如脑膜瘤、脑转移瘤等）患者的cfDNA表观遗传修饰。重点1：作者开发了一种新的cfDNA特异性DNA甲基化标记方式，可以反映出胶质瘤的存在和胶质瘤患者相关的免疫差异（如B细胞标记升高）。通过分析血清和匹配组织之间甲基化相似的CpG位点，对比其他疾病，建立胶质瘤-表观遗传-液体活检（GeLB）评分。作者搭建了一个框架，并且已经可以通过血清cfDNA鉴别IDH基因型。重点2：非侵袭性评估血清中肿瘤DNA甲基化以监测疾病进展的能力。血清cfDNA虽然可以动态监测DNA甲基化状态，但还需要更大规模的研究来完善其预测患者对治疗和进展反应的特点。5.剖析成人SHH型髓母细胞瘤-分子定义的肿瘤亚群揭示了新的预后生物标志物Dissecting adult SHH-activated medulloblastoma—molecularly defined tumor subsets reveal new prognostic biomarkers
Peter Hau
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1425–1426, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab145
髓母细胞瘤是一种罕见的成人肿瘤。来自SEER数据库的报告称，成人髓母细胞瘤的发病率为0.6例/百万。在成人中，SHH激活、TP53野生型髓母细胞瘤是最常见的亚群，约占病例的60%-70%。婴儿型、儿童型和成人型髓母细胞瘤的预后不同，需要针对不同年龄组制定临床和分子特征的治疗策略。本期中，Korshunov等回顾性分析了一个相对较大的患者群体，提供了成人髓母细胞瘤的新的生物学数据和一个潜在的新的预后生物标志物。他们检查了新诊断的SHH型成人髓母细胞瘤的96个样本，使用全基因组DNA甲基化测序、靶向DNA测序和RNA测序来确定分子亚类别并评估其预后意义。II组肿瘤在转录和蛋白水平上均表现出强而普遍的VEGFA表达，这与VEGF的表达水平有关，且对这些病人来说是预后不良的结果。作者认为，组织学上一致的成年SHH亚群表现出明显的分子异质性，将这些肿瘤分为不同的细胞遗传学、突变特点、基因表达特征和临床过程相关的分子亚群，VEGFA似乎是预测成年髓母细胞瘤患者临床结果的一个有前途的生物标志物。这项工作以及其他最近的论文可能有助于完善2016年世卫组织分类，该分类将在即将到来的2021年更新中进一步发展。该手稿虽然为回顾性研究，但因此提供了关于SHH亚群成人髓母细胞瘤患者生物学和预后的重要信息，这些信息可能进一步用于为这些患者确定更有针对性的治疗方法。Posterior fossa syndrome—time to unmute the silence on cerebellar mutism
Nirav Thacker, Eric Bouffet
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1427–1428, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab147
1985年Rekate最先提出“小脑缄默症”这个词。后颅窝综合征（PFS）是后颅窝手术后最棘手的术后并发症之一，影响10-40%的髓母细胞瘤患儿。症状有缄默，共济失调和辨距不良，情绪不稳，吞咽困难和其他神经功能缺失。小脑深部核团和传出通路损伤被认为是PFS发生的原因，但确切机制仍不清楚，可能与双侧齿状核-丘脑-皮层通路损伤有关。在本期《Neuro-Oncology》中，Khan等试图回答PFS的相关因素和自然转归的问题。此研究主要的长处在于进行了详细的前瞻性的神经系统检查，能够描述从单一的共济失调到共济失调、辨距不良、非随意运动、行为问题和动眼异常一系列合并症的神经系统症状。识别了与语言恢复差相关的预后因素。本研究强调了高手术量和低手术量的中心对术后PFS发生的作用，并明确这个问题仍需要探讨。此研究中高手术量中心中St Jude儿童医院占40%的病例，其他28个中心占剩余的60%，St Jude的患者比例过高，可能导致统计偏倚。PFS是导致很多髓母细胞瘤患者长期神经和认知障碍的原因。后续需要相继开展能回答PFS相关问题的临床试验，并将神经外科手术纳入髓母细胞瘤协作规程中。【林毅】
REVIEWS
Histiocytosis and the nervous system: from diagnosis to targeted therapies
Fleur Cohen Aubart, Ahmed Idbaih, Jean-François Emile, Zahir Amoura, Omar Abdel-Wahab ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1433–1446, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab107
组织细胞增生症是一组较少见、病因未明的以分化较好的组织细胞异常增生为共同病理学特征的疾病，其病理特点为CD68+细胞增生伴随大量炎性、纤维细胞浸润。本病分为三型：朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）、脂质肉芽肿病（Erdheim-Chester disease, ECD）和窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病（Destombes-Rosai-Dorfman disease, RDD），当病变累及神经系统时，患者预后一般较差。本期《Neuro-Oncology》将组织细胞增生症合并神经系统病变的临床症状、分子分型以及治疗进行系统的最新研究进展进行综述。近年来，研究发现54%的LCH患者存在癌基因BRAF V600E突变，几乎100%的患者合并MAPK通路的异常激活；ECD患者也存在MAPK通路的异常激活。LCH的诊断一般基于典型的临床症状和影像学诊断；LCH累及神经系统的主要表现为似肿瘤病变和神经退行性病变。ECD的诊断一般依赖于独特的临床表现以及影像学特点，以及排他性诊断；ECD累及神经系统的主要表现为下丘脑-垂体轴、软脑膜以及脑实质的损伤。RDD的诊断特点是以CD68+, S100+和CD1a-为特征的组织细胞增生，RDD的神经系统表现主要为颅内和脊髓受累，多见于中老年患者。针对组织细胞增生症的治疗难点，目前分子靶向治疗的药物主要是MAPK级联通路的激酶抑制剂，以及靶向BRAF V600E的药物治疗，后续应该促进分子靶向药物在组织细胞增生症领域的应用。Epidemiology of brain metastases and leptomeningeal disease
Nayan Lamba, Patrick Y Wen, Ayal A Aizer
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1447–1456, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab101
有相当一部分颅外恶性肿瘤病人会发生脑转移。然而，脑转移的发生率一直没有很好地得到描述，主要是由于以人群为基础的肿瘤登记带来的限制、缺乏向联邦机构的强制报告脑转移以及利用保险索赔数据描绘单个器官转移的历史性困难。然而，在2016年，监测、流行病学及最终结果（SEER）项目发表了有关肿瘤疾病诊断时是否存在脑转移的数据。在2020年，一些有关利用保险索赔数据确定脑转移时间，颅内受累确诊时间和脑转移瘤的初步治疗方法的研究得以发表。因此，在这篇综述中，我们讨论了脑转移瘤病人的发病率、临床表现、预后以及治疗模式。我们对软脑膜疾病也进行了讨论，我们也考虑了个别易于转移到脑的肿瘤类型。METADATA ANALYSIS/REVIEW
1.MGMT启动子甲基化预测胶质母细胞瘤患者替莫唑胺治疗的总体生存率：基于Cochrane系统性回顾的meta分析
MGMT promoter methylation testing to predict overall survival in people with glioblastoma treated with temozolomide: a comprehensive meta-analysis based on a Cochrane Systematic Review
Sebastian Brandner, Alexandra McAleenan, Claire Kelly, Francesca Spiga, Hung-Yuan Cheng ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1457–1469, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab105
DNA修复蛋白（MGMT）引起肿瘤细胞对烷化剂的耐药。它是替莫唑胺治疗高级别胶质瘤的预测性生物标志物，然而，关于使用哪种检测方法、甲基化位点和阳性判定阈值，目前尚无一致意见。作者对使用不同技术检测MGMT和预测生存率的替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤患者的研究进行了Cochrane回顾分析。符合条件的纵向研究包括：①接受替莫唑胺治疗的成人胶质母细胞瘤患者，无论是否接受放疗或手术；②通过一种或多种技术在肿瘤组织中检测了MGMT状态；③总生存率是一个结果参数，有足够信息来分析危险比。在32个独立队列和3474名患者中比较了两种或两种以上的方法。甲基化特异性PCR（MSP）和焦磷酸测序（PSQ）技术对MGMT蛋白的预后判断优于免疫组化技术，PSQ是比MSP稍好的预测因子。冰冻切片与福尔马林固定石蜡块对比，在MSP和PSQ中作者没有得出强有力的结论。此外，作者的meta分析也没有得出关于最佳CpG位点或阈值的有力证据。MSP主要针对CpG 76-80和84-87位点，PSQ针对CpG的72-95位点。在3项高质量研究中，有2项研究的CpG位点74-78的9%临界值表现优于28%或29%的临界值。在仅用1种技术检测MGMT甲基化的研究中，约190项研究通过生存分析确定危险比。【徐锦芳】
BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）表达相关的侵袭性生长--手术切除脑转移瘤复发的驱动因素
Invasive growth associated with cold-inducible RNA-binding protein expression drives recurrence of surgically resected brain metastases Matthew Dankner, Maxime Caron, Tariq Al-Saadi, WenQing Yu, Véronique Ouellet ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1470–1480, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab002
60%单独接受手术切除的脑转移瘤（BrM）在1年内复发。长期以来，人们一直认为这些复发是由于手术过程中癌细胞扩散所致。本研究进行了另一种假设，即转移癌细胞侵入邻近脑组织与局部复发和总生存期缩短有关。
研究确定了164例手术切除的BrM的侵袭模式，并根据BrM的侵袭方式将手术切除的BRM以石蜡切片上所示肿瘤细胞浸润周边脑组织深度＞1.5mm为界，分为两组：第一组为低侵袭性（MI）BrM（对脑实质的侵犯有限或没有侵犯），第二组为高侵袭性（HI）病变（癌细胞以簇状或单个细胞的形式显著侵入周围的大脑）。通过BrM标本和相关的神经影像数据与生存信息数据证明：HI BrM患者与MI病变患者相比，术后局部复发和总生存期缩短的可能性更大。研究对来自BRM和邻近脑组织的超过15000个细胞进行了单细胞RNA测序（ScRNAseq），证实了与MI相比，在HI中肿瘤邻近大脑中存在侵袭性癌细胞，并且该细胞过度表达冷诱导RNA结合蛋白（CIRBP）。研究建立了患者来源的BrM异种移植生物库（PDX），进一步研究CIRBP在HI BrM中的作用：当原位植入免疫缺陷小鼠的大脑时， 16/22（73%）的可评估的PDX患者显示了一致的侵袭模式; 在HI BrM中，CIRBP过度表达是脑内高侵袭性生长所必需的。
研究表明，肿瘤侵犯周围脑组织是BrM治疗失败的驱动因素，其中CIRBP介导发挥主要作用。这些发现让我们重新理解术后疗效不佳的生物学基础，并为根据BrM的侵袭模式，合理设计临床试验（包括手术切除、放疗、SRS等选择与组合）、开发新的治疗方案奠定了基础。
A，B.患者标本组织微阵列MI和HI BrM中的CIRBP表达；C，D.PDX模型；A，C.MI（左）和HI（右）病变的代表性图像；E.PDX模型（左）和患者标本（右）中证明CIRBP在脑实质病变边缘过表达的代表性实例；F.CIRBP在低LM PDX模型和高LM PDX模型中的表达；G.在形成高LM PDX模型中，比较脊髓LM和实质BrM的CIRBP H评分的倍数变化；H.与脑实质病变相比，脊髓LM中CIRBP过度表达的典型例子（LM：软脑膜转移瘤）。
G.MI和HI脑转移患者的局部无复发生存期Kaplan-Meier曲线（LOCAL-RFS）；J.MI和HI脑转移患者的总存活率Kaplan-Meier曲线，与具有MI侵袭模式的患者相比，具有HI侵袭模式的患者的总体存活率较低。【刘志强，万大海】
2.在胶质母细胞瘤模型中，抑制蛋白磷酸酶2A增加蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制的抗肿瘤效果
Inhibiting protein phosphatase 2A increases the antitumor effect of protein arginine methyltransferase 5 inhibition in models of glioblastoma Yoshihiro Otani, Hannah P Sur, Guruprasad Rachaiah, Sriya Namagiri, Ashis Chowdhury ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1481–1493, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab014
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后差，尽管进行了积极的标准治疗，即最大限度的手术切除，并进行放疗和化疗，生存期也不到15个月。蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是主要的Ⅱ型精氨酸甲基转移酶，通过组蛋白和非组蛋白上精氨酸残基的对称双甲基化来调节多种细胞功能。先前的研究报道了PRMT5在GBM中过度表达，其与患者生存率呈负相关。随后的研究证明PRMT5抑制可导致干细胞样GBM肿瘤细胞的凋亡和衰老，可作为GBM治疗的药物靶点。蛋白磷酸酶2A（PP2A）是一种丝氨酸-苏氨酸磷酸酶，通过其去磷酸化活性参与多种细胞功能的调节，包括细胞存活、细胞周期检查点和衰老，通常在肿瘤中失调，是一个潜在的治疗靶点。LB100是PP2A的第一代小分子抑制剂，可使多种化疗和放疗耐药肿瘤（包括GBM、髓母细胞瘤和髓系白血病）致敏，导致细胞凋亡和/或有丝分裂破坏。本期作者报道了同时抑制PRMT5和PP2A的抗GBM效应。
应用LB100治疗PRMT5靶向特异性siRNA转染的患者来源的原代GBM细胞系（GBMNS），并进行体外检测，包括PP2A活性和western blot。采用小鼠颅内异种移植模型，检测联合治疗在体内的抗肿瘤效果。结果发现PRMT5缺失增加了GBMNS中PP2A的活性。与PRMT5完整GBMNS相比，LB100治疗显著降低了PRMT5缺失GBMNS的生存能力。LB100增强PRMT5缺失诱导的G1细胞周期阻滞。联合治疗也增加了磷酸化MLKL的表达。Necrostatin-1从LB100的细胞毒性作用中拯救了PRMT5缺失的细胞，表明坏死性调亡导致联合治疗的细胞毒性增强。在小鼠体内肿瘤异种移植模型中，LB100治疗联合PRMT5的瞬时耗竭显著降低肿瘤体积和延长生存期，而LB100单独治疗则没有生存获益。
本研究的要点主要为：1）LB100导致PRMT5缺失的GBMNS坏死性调亡；2）在体内，LB100可增强PRMT5抑制的抗肿瘤效果。
PRMT5和PP2A联合抑制比单独抑制PRMT5具有更大的抗肿瘤作用。PRMT5和PP2A的双重抑制可能是治疗GBM的一种潜在的新治疗策略。这是第一项测试PRMT5和PP2A同时抑制GBMNS效果的研究。PP2A抑制通过引起GBMNS中的坏死性细胞死亡增强PRMT5缺失的抗肿瘤效果。进一步研究评估PRMT5和PP2A抑制对抗肿瘤免疫治疗的影响是有必要的，因为坏死性调亡与免疫反应相关，可促进抗肿瘤作用。
【冀培刚】
3.基于血清的DNA甲基化检测可准确检测胶质瘤
A serum-based DNA methylation assay provides accurate detection of glioma Thais S Sabedot, Tathiane M Malta, James Snyder, Kevin Nelson, Michael Wells ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1494–1508, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab023
液体活检中因存在游离DNA（cfDNA）的体细胞突变，因此cfDNA对检测真正的肿瘤特异性体细胞突变的敏感性有限，导致该方法一直未能很好应用。本次期刊Thais S Sabedo等人对胶质瘤患者的肿瘤组织和血清cfDNA 进行全基因组DNA甲基化分析，开发了一种非侵入性方法来分析胶质瘤患者血清中的DNA甲基化状态，并确定了与胶质瘤免疫特征相关的cfDNA衍生的甲基化特征；开发并验证了一个评分指标（GeLB），其灵敏度、特异度均符合预期；发现GeLB评分的变化反映了监测期间的临床病理变化（进展/假性进展）。
重点：1.血清非侵入性获取胶质瘤DNA。2.血清DNA甲基化可用于检测胶质瘤及其相关免疫特征。3. 以血清为基础的表观遗传标记可用于区分患者的血清甲基化是否为胶质瘤。
胶质瘤患者血清中、非肿瘤血清以及对应肿瘤实体免疫细胞特异性甲基化特征不同。在血清（平均高1.45倍，P<0.05）和组织样本（分别高20倍和18.88倍，P<0.05）中，胶质瘤患者的B细胞相关特征平均高于无肿瘤患者。相反，与非肿瘤患者相比，肿瘤患者血清中的CD4 T细胞、单核细胞和红细胞相关特征减少（分别为非肿瘤患者的0.8、0.34和0.17倍，P<0.05）。GeLB评分可以预测大多数胶质瘤患者；但来自组织的胶质瘤表观遗传标记在血清甲基组中无法检测。
【程传东】
4.代谢成像检测低级别胶质瘤中与TERT表达相关的磷酸戊糖途径葡萄糖流量的升高
Metabolic imaging detects elevated glucose flux through the pentose phosphate pathway associated with TERT expression in low-grade gliomas Pavithra Viswanath, Georgios Batsios, Vinay Ayyappan, Céline Taglang, Anne Marie Gillespie ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1509–1522, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab093
端粒酶逆转录酶（TERT）对肿瘤增殖至关重要，包括低级别少突胶质瘤（LGOGs）。TERT在正常细胞中不表达，所以它也是一个治疗靶点。因此，非侵入性的TERT成像很有必要。在这里，作者研究了TERT表达与LGOGs代谢之间的关系，目的是利用这些信息进行无创磁共振波谱（MRS）的LGOGs代谢成像。
强力霉素诱导TERT沉默的永生化人星形胶质细胞、患者来源的LGOG细胞、原位肿瘤和LGOG患者活检组织，被用来研究以确定TERT表达与糖代谢之间的机制联系。在活体细胞和原位肿瘤中检测超极化[U-13C，U-2H]-葡萄糖的能力以无创评估TERT的表达。
TERT表达与磷酸戊糖途径（PPP）的葡萄糖流量升高相关，与PPP的主要产物NADPH升高相关，与NADPH还原状态维持的谷胱甘肽升高相关。重要的是，通过PPP超极化[U-13C，U-2H]-葡萄糖代谢无创性地报告了患者来源LGOG细胞和原位肿瘤中TERT的表达和对TERT抑制的反应。在机制上，TERT通过sirtuin-SIRT2作用，上调葡萄糖转运蛋白GLUT1和限速PPP酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。
作者首次利用超极化[U-13C，U-2H]-葡萄糖及TERT相关的代谢变化机制进行非侵入性LGOGs成像。作者的发现给一种肿瘤永生标志物提供了新的成像方法，并有可能改进LGOG患者的诊断和治疗反应的评估。
【徐锦芳】
5.二甲双胍对新生小鼠放疗后脑发育的影响
Metformin effects on brain development following cranial irradiation in a mouse model Nili Yuen, Kamila U Szulc-Lerch, Yu-Qing Li, Cindi M Morshead, Donald J Mabbott ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1523–1536, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab131
目前，尚无有效的治疗方法来预防或改善儿童脑肿瘤患者因放疗引起的认知障碍。动物研究表明，二甲双胍可以促进脑损伤的恢复。笔者用C57BL/6J小鼠构建小鼠模型，小鼠婴儿期接受7Gy全脑放疗，从P16或P19开始服用二甲双胍，为期两周。在P14、P23、P98进行磁共振成像，以评估放疗和二甲双胍对大脑发育的影响。最终笔者得出以下结论：（1）放疗导致大多数脑组织在早期体积减小，后期生长减缓；（2）二甲双胍可提高某些未受辐射大脑区域的生长速度，如中脑、嗅球等区域；（3）MET16组，二甲双胍治疗可加剧受照脑组织某些结构的体积损失；MET19组，二甲双胍可以促进某些辐射后结构的发育；（4）辐射后立即给予二甲双胍导致雄性小鼠更多的脑体积损失，而MET19组的小鼠放疗后，不论雌雄，二甲双胍治疗后脑体积均有所改善；（5）二甲双胍可增强正常大脑的海马神经与少突胶质细胞的增殖。这些结果提示了有价值的临床意义，二甲双胍的新应用很容易转化为临床实践。但是，鉴于我们的研究结果，二甲双胍对颅脑的影响取决于性别和给药时间，且具有两面性，因此需要谨慎应用。
图1：未经照射的小鼠在二甲双胍作用下大脑发育期间生长增加。在（A）中，彩色地图覆盖显示了MET16处理的小鼠与溶媒处理的小鼠相比具有显著体积差异的所有结构（FDR<10%）。（A）中的切片位置与图2中的一致。在P23（早期），MET16对0-Gy小鼠的大脑没有影响。随后，观察到小脑、基底前脑和梨状皮质区域的生长速度加快，导致P98（A）的体积增加。绒球（B-D）和基底前脑（E-G）的代表性图显示早期体积没有明显变化，正如（B，E）中显示的P23-P14体积差异。如P98-P23体积差异（C，F）所示，生长速率和P98体积变化（A）在两种结构中都显著增加。这导致最终P98时间点（D，G）的体积增加。拟合模型内的治疗效果以男性和女性的平均值表示。黑点和误差条表示平均体积和95%置信区间。较小的彩色点代表单个小鼠的结构体积。缩写：BF，基底前脑；MET16，从P16开始用二甲双胍治疗14天；Pfl：绒球。CLINICAL INVESTIGATIONS
1.应用高细胞数/高灌注成像表型进行放化疗期间的反应评估可预测新诊断胶质母细胞瘤患者的生存率
Response assessment during chemoradiation using a hypercellular/hyperperfused imaging phenotype predicts survival in patients with newly diagnosed glioblastoma
Michelle M Kim, Madhava P Aryal, Yilun Sun, Hemant A Parmar, Pin Li ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1537–1546, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab038
在过去20年中胶质母细胞瘤（GBM）的治疗进展甚微，生物信息成像技术缺乏仍然是长期存在的局限，无法在标准治疗过程中特异性检测治疗反应或进展。使用传统的MRI T1增强（T1-Gd）和FLAIR评估放化疗（chemoRT）后的肿瘤状态存在困难，许多研究结合了先进的代谢和生理成像技术，以更好地评估放疗完成后的肿瘤状态。但很少有研究致力于发现放化疗过程中的肿瘤变化是否可以用传统或先进的影像技术检测，以及这些变化是否与患者预后相关。本期作者报告了一种结合高b值弥散成像（DWI）和动态对比增强（DCE）的多参数MR成像特征应用于新诊断GBM患者。手术切除后使用这种先进的MRI技术检测高细胞数（TVHCV）和高灌注（TVCBV）肿瘤区域，结果证明，这种综合成像表型鉴别的肿瘤区域与标准化放疗后进展高度相似，其与无进展生存率以及与最终肿瘤复发相关。在先前单独报告的II期临床试验（NCT02805179）中，作者研究了在给予75 Gy剂量强化放化疗前，鉴别术后残余高细胞/高灌注TVHCV/TVCBV肿瘤区域靶点是否能改善GBM患者的预后。2012年10月-2018年12月共对49例新诊断的GBM患者在放疗前和放疗后3-4周进行前瞻性、多参数高b值弥散加权成像（DW-MRI）和灌注动态对比增强MRI（DCE-MRI）评估。高细胞肿瘤体积（TVHCV，平均对侧正常脑+2SD）和高灌注肿瘤体积（TVCBV，对侧正常额叶灰质+1SD）使用自动阈值法生成。26名患者被纳入一项剂量强化试验，靶向TVHCV/TVCBV，分30次分割，75 Gy，23名非试验患者组成对照组。结果显示共纳入49例新诊断GBM患者，中位年龄58岁。大部分患者获得完全切除（47%）或次全切（37%），MGMT启动子甲基化率为25%，IDH突变仅6%。接受剂量强化试验的患者与对照组患者相比，TVHCV/TVCBV显著降低（降低41%，IQR15-75%）vs（降低6%，IQR6-22%）。中位随访38月，中位OS19月（95%CI16-28），中位PFS11月（95%CI8-19）。在放化疗过程中TVHCV/TVCB大幅降低的患者OS延长明显（28月VS16月，P=0.04）。单因素分析显示MGMT启动子甲基化与PFS改善相关。年龄和放疗期间TVCBV增加与更差的OS相关。多因素分析显示放疗期间TVHCV/TVCBV的增加与更差的PFS（HR 1.16，95%CI1.01-1.32，p=0.02）和OS相关（HR 1.21，95%CI1.04-1.41，p=0.02），而治疗前肿瘤体积（p>0.5）和放疗期间增强体积的改变（p=0.9）则无相关。本研究证明了剂量强化策略对预后不良的高细胞数和高灌注肿瘤区域的重要性，这些区域在放疗期间的持续存在、进展，与生存及最终的肿瘤复发独立相关，应用先进的影像策略检测治疗抵抗，可能成为适应性、个体化放化疗的靶点。鉴于观察到的反应的多变性，需要使用分子和先进的影像技术来确定早期患者特征，对这部分患者剂量强化策略可能实现长期肿瘤控制和显著改善生存。2.非1p/19q缺失间变性胶质瘤的随机3期EORTC CATNON试验中全基因组DNA甲基化谱对预后的意义Prognostic significance of genome-wide DNA methylation profiles within the randomized, phase 3, EORTC CATNON trial on non-1p/19q deleted anaplastic glioma
C Mircea S Tesileanu, Martin J van den Bent, Marc Sanson, Wolfgang Wick, Alba A Brandes ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1547–1559, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab088
新一期《Neuro Oncol》中，C Mircea S Tesileanu等将751名新诊断的 1p/19q非编码间变性胶质瘤成人患者随机分配至59.4 Gy放疗+/-同步和/或辅助替莫唑胺进行CATNON试验。在中央病理检查中对坏死和/或微血管增生的存在进行评分。Infinium MethylationEPIC BeadChip阵列用于全基因组DNA甲基化分析和拷贝数变异（CNV）的测定，临床和分子因素均确定IDH1/2mt间变性星形细胞瘤患者的预后较差。这些结果将进一步补充当前的WHO神经胶质瘤分类标准。对654个肿瘤成功进行了全面分析（全基因组DNA甲基化和NGS）。其中，432个肿瘤是IDH1/2mt间变性星形细胞瘤。两种表观遗传分类器都确定了部分重叠的不良预后患者。预测性预后Cox比例风险模型确定IDH1/2mt间变性星形细胞瘤患者的独立预后因素包括；年龄、简单精神状态检查评分、和/或辅助替莫唑胺治疗、表观遗传分类、PDGFRA扩增、CDKN2A/B纯合缺失、PI3K突变和总CNV负载，独立递归分区分析强调了这些因素对患者预后的重要性。关键点：1.DNA甲基化谱与IDH1/2mt间变性星形细胞瘤患者的预后相关。2.需要整合临床数据、DNA甲基化谱和遗传数据，以准确预测IDH1/2mt间变性星形细胞瘤患者。简而言之，通过“神经胶质瘤分类器”和“CNS肿瘤分类器”结合临床和遗传数据进行的基于DNA甲基化的表观遗传亚型分析在预测和诊断IDH1/2mt间变性星形细胞瘤方面具有附加价值。因此，应考虑将这些表观遗传亚型和分子标记纳入下一个WHO中枢神经系统肿瘤分类。CNV，拷贝数变异；CDKN2A/B，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A和 B；HD，纯合缺失；HR，风险比；PS，性能得分；A_IDH、IDH1/2mt样低级别星形细胞瘤；A_IDH_HG，IDH1/2mt样星形细胞瘤高级别。
IDH1/2mt间变性星形细胞瘤患者的临床、组织学和分子因素的递归分区分析与整个队列相关的HR。预后亚组已针对结果进行了颜色编码：浅灰色为一般，深灰色为中等，黑色为差。3.脑肿瘤立体定向放疗基于深度神经网络进行自动检测和分割的随机多重评价Randomized multi-reader evaluation of automated detection and segmentation of brain tumors in stereotactic radiosurgery with deep neural networks
Shao-Lun Lu, Fu-Ren Xiao, Jason Chia-Hsien Cheng, Wen-Chi Yang, Yueh-Hung Cheng ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1560–1568, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab071
立体定向放疗是一种立足于精确肿瘤轮廓的脑肿瘤有效治疗方法。较常用的手工分割过程不仅耗时而且容易在从业者之间产生巨大的差异。基于深度神经网络的人工智能越来越多地被提出用于病变检测和分割，但很少在临床实践中得到验证。基于此，作者进行了一项随机、跨模式、多阅读器、多专业、多病例研究，以评估人工智能辅助对脑肿瘤立体定向放疗的影响。作者将基于多模态成像和集成神经网络的先进自动轮廓算法集成到临床工作流程中。在人工智能的帮助下，阅读器间的一致性显著提高（Dice相似系数从0.86提高到0.90，P<0.001）。算法辅助医生显示出比无辅助医生更高的病变检测灵敏度（91.3% vs 82.6%，P=0.030）。人工智能辅助提高了轮廓精度，平均Dice相似系数增加了0.028，特别是对于SRS经验较少的医生（平均Dice相似系数从0.847增长到0.865，P=0.002）。此外，人工智能辅助提高了效率，平均节省了30.8%的时间。缺乏经验的临床医生在轮廓精度方面取得了显著改善，但在减少工作时间方面获益较少。相比之下，SRS专家在Dice相似系数方面的优势相对较小，但在AI的帮助下节省了更多的时间。根据以上研究，作者认为深度学习神经网络可用于提高脑肿瘤SRS临床工作流程的准确性和效率。4.B细胞淋巴瘤患者接受CAR T细胞治疗后的中期神经毒性评估：一项前瞻性队列研究Evaluation of mid-term (6-12 months) neurotoxicity in B-cell lymphoma patients treated with CAR T cells: a prospective cohort study
Didier Maillet, Catherine Belin, Christine Moroni, Stefania Cuzzubbo, Renata Ursu ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1569–1575, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab077
嵌合抗原受体改造的T细胞（CAR T）的出现极大的改变了B细胞淋巴瘤的治疗现状。这种新型的治疗方法会引起不少的急性神经系统毒性，但关于中期和长期的神经系统安全性数据很少。我们在用CAR T细胞治疗的成人患者中评估了其中期神经系统安全性，并着重探讨了认知功能的变化。作者团队前瞻性的收集了56名在单中心中接受CAR T细胞治疗的成人患者。由神经科医生随访了采用靶向CD19的CAR T细胞治疗的复发B细胞淋巴瘤患者。在CAR T细胞输注前，所有患者接受了神经精神测试并填写了评估焦虑、抑郁和认知障碍的量表。6-12个月后仍然存活的无肿瘤进展的患者再次接受了评估。在56名患者中，共有27名适合进行中期评估（中位时间7.6月）。其中有12名患者在中位5.5天内出现了急性但可逆的神经毒性。在中期评估时所有的患者神经系统检查结果均与基线类似。在自评估量表中，基线时63%的患者报告了有临床意义的焦虑、抑郁或认知障碍症状，在中期评估中这些指标降到了44%。在认知功能评价中，患者的任意一项认知功能（言语和视觉记忆，执行力，语言和实践能力）在随访点均未较基线有明显下降，即使在发生过急性神经功能毒性的患者中也无下降。结论：在这一群接受靶向CD19的CAR T细胞治疗的患者中，我们未发现患者在6-12个月时有神经或认知功能毒性的迹象。【林毅】
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
1.成人SHH型髓母细胞瘤的基因集成分子分析揭示了两个以VEGFA为强力预后指标的临床肿瘤亚群
Integrated molecular analysis of adult sonic hedgehog (SHH)-activated medulloblastomas reveals two clinically relevant tumor subsets with VEGFA as potent prognostic indicator
Andrey Korshunov, Konstantin Okonechnikov, Damian Stichel, Marina Ryzhova, Daniel Schrimpf ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1576–1585, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab031
截止目前，成人成髓母细胞瘤治疗都是按照儿童髓母细胞瘤的治疗方案进行的，尽管这些肿瘤在临床结果和生物学方面有所不同。约70%的成人髓母细胞瘤显示为SHH分子型，而在儿童队列中这一比例约为30%。此外，成人SHH型髓母细胞瘤在临床上异质性较大，但对其最佳治疗和风险分层尚未达成有效共识。因此，临床相关的SHH型髓母细胞瘤分子亚群和识别潜在的治疗靶点仍然是无确定结论的。通过全基因组DNA甲基化分析、靶向DNA测序和RNA测序，作者分析了96例成人SHH型髓母细胞瘤样本，以确定这些肿瘤的分子亚型并评估其预后意义。根据结果，作者定义了两个成人SHH型髓母细胞瘤具有临床和分子变异的表观遗传亚群。“成人SHH型髓母细胞瘤I型”亚群与PTCH1/SMO突变、“神经元”转录特征和放化疗联合治疗后的良好结果相关（5年PFS=80%，OS=92%）。预后不良的“成人SHH型髓母细胞瘤II型”亚群（5年PFS=24%，OS=45%）伴GLI2扩增（8%），10q缺失（22%），以及与血管生成和胚胎发育相关的基因表达特征。成人SHH型髓母细胞瘤II型肿瘤显示VEGFA在转录和蛋白水平上强烈和普遍的表达，这与不良的预后结果显著相关。组织学上类似的成人SHH型髓母细胞瘤队列显示出明显的分子异质性，将这些肿瘤分为两个分子亚群（成人SHH型髓母细胞瘤I型和成人SHH型髓母细胞瘤II型），在不同的肿瘤中，它们与细胞遗传学、突变景观、基因表达特征和临床过程相关。同时，VEGFA可能是一种有前景的预后物标志物，其在该亚群发病机制中的潜在作用需要进一步的前瞻性验证。2.前瞻性研究：术后后颅窝综合症（PFS）以及延迟恢复的临床特征、神经恢复、危险因素Clinical features, neurologic recovery, and risk factors of postoperative posterior fossa syndrome and delayed recovery: a prospective study
Raja B Khan, Zoltan Patay, Paul Klimo, Jr, Jie Huang, Rahul Kumar ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1586–1596, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab030
后颅窝综合症（PFS）是髓母细胞瘤切除手术的一个并发症。我们希望能在临床上进一步理解PFS的随时间发展的过程、PFS的发生和不良转归的危险因素。从2013年6月到2019年7月，在St Jude儿童研究医院治疗的髓母细胞瘤儿童在放疗前和放疗后定期接受了常规神经系统检查，其中绝大多数的患者纳入了正在进行的多中心临床研究(SJMB12; NCT 01878617)中。178名评估的儿童患者中有60名（34%）发生了PFS；49名（23%）出现完全言语缄默（PFS1）；20名（11%）出现言语减少（PFS2）。所有的孩子症状均有改善，但没有一个儿童患者在术后并发PFS的中位23个月的随访时神经功能检查是完全正常的。出现PFS的儿童患者均存在严重的共济失调，42.5%PFS1儿童患者存在运动障碍。在多因素分析中，年龄较轻（P=0.0005）和在手术量较少的中心做手术（P=0.0146）与发生PFS风险高相关，而Sonic Hedgehog型肿瘤（P=0.0025）与发生PFS风险低相关。语言功能和行走功能的恢复PFS1/PFS2患儿分别在中位2.3/0.7个月和2.1/1.5个月时恢复，然而，27名PFS1儿童患者中有12名（44.4%）在12个月的随访时仍不能行走。运动障碍（P=0.037）和较高的共济失调评分（P<0.0001）与语言恢复延迟相关。年龄偏长（P=0.0147）和较高的共济失调评分（P<0.0001）和行走功能恢复延迟相关。本文发现PFS1型的儿童患者在随访12个月时有将近一半仍不能行走，且术者的手术经验是一个导致PFS的可被纠正的重要因素。综上，PFS分型（1/2）具有良好的预后意义。3.分子诊断在罕见中枢神经系统胚胎肿瘤中的治疗指导作用：一项国际回顾性研究Therapeutic implications of improved molecular diagnostics for rare CNS embryonal tumor entities: results of an international, retrospective study
Katja von Hoff, Christine Haberler, Felix Schmitt-Hoffner, Elizabeth Schepke, Teresa de Rojas ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1597–1611, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab136
中枢神经系统胚胎肿瘤（CNS-PNET）的分类一直是临床的难点，原始神经外胚层肿瘤已经从2016年修订的WHO神经系统肿瘤分类中删除，但是通过DNA甲基化修饰的分析发现，CNS-PENT可以分为四类：含有多层玫瑰花结的胚胎肿瘤（ETMR）、高级别胶质瘤（HGG）、中枢神经母细胞瘤伴FOXR2基因激活（CNS NB-FOXR2）等。本文通过回顾性研究，对神经胚胎肿瘤的分类重新定义为基于DNA甲基化修饰的新分类准则。通过对组织甲基化测序结果进行降维分析，发现307例患者中，ETMR和CNS NB-FOXR2分型是两个单独的亚群，而其他类型的胚胎肿瘤形成一类大的亚群和一些小的亚群，基于以上DNA甲基化修饰的测序结果将CNS-PNET分为一下几类：CNS NB-FOXR2、 ETMR、HGG以及其他未分类肿瘤。基于以上分类，作者重新整理分析了患者的治疗方案以及预后，发现CNS NB-FOXR2患者接受手术后放化疗效果好，而ETMR的患者需要进一步根据DNA甲基化修饰的结果，寻找新的分子靶向治疗方案，进而提高此类患者的预后。
LETTERS TO THE EDITOR
1.脑膜瘤放疗治疗后的对比增加体积反应了肿瘤进展
Increase in contrast-enhancing volume of irradiated meningiomas reflects tumor progression and not pseudoprogression
Hans-Georg Wirsching, Lea Steiner, Denise Becker, Luca Regli, Nicolaus Andratschke ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1612–1613, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab119
假性进展是一种治疗引起的、肿瘤对比体积瞬间增加的现象，与中止积极治疗及实施不必要的新治疗方法的风险相关。放疗脑膜瘤后肿瘤发生假性进展的概率并不明确。作者团队于2000年1月到2018年9月在三级转诊中心的针对放射治疗的颅内脑膜瘤患者进行了纵向肿瘤体积分析，研究表明，可能由于治疗样本较少，假性进展在接受放射治疗的脑膜瘤中比较罕见；肿瘤进展主要发生在WHO 2/3级的脑膜瘤中，作者分析表明，延迟针对脑膜瘤患者放射治疗后产生的假性进展的干预是不可行的。2.新发胶质母细胞瘤中更长程的替莫唑胺辅助性化疗：更多意味着更好？Extended adjuvant temozolomide in newly diagnosed glioblastoma: the more, the better?
Binghao Zhao, Wenbin Ma
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1614–1615, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab110
我们阅读了一份Balana等人近期发表的临床试验GEINO 14-01，试验中将新发胶质母细胞瘤同步放化疗后6个周期的替莫唑胺辅助化疗延长到12周期。这项试验发现延长化疗周期并没有给总生存率或无进展生存期带来益处，甚至在MGMT甲基化的病人中也无益处。此外，延长化疗周期还产生了预期之外的毒性。这项研究提供了有关替莫唑胺辅助性化疗最佳治疗时间的证据，但部分结果让人疑虑。首先，试验组和对照组的基线在一定程度上不一致，并且随机化设计也不均衡。比如，对照组中有10.1%的病人有神经系统症状，实验组中有24.1%的病人有相关症状；对照组和实验组中IDH突变概率分别为8.9%和2.5%；对照组是从之前的队列中选取的。作者也承认难以进行三期临床试验，因此研究中的样本容量不足以体现生存率上的区别。其次，该项研究缺乏一些关键的临床信息以及具体的临床病理分型分析。由于烷化剂（如替莫唑胺）对MGMT未甲基化的年长病人效果并不十分明显，也应按照病人年龄分类。有时年长病人对积极的替莫唑胺化疗不能耐受，更容易退出试验。年长病人更容易产生更多并发症，并且更易受治疗剂量和治疗持续时间的影响。还应该有更多基于年龄、MMSE评分、手术管理以及错配修复缺陷型IDH的分类分析。根据新的clMPACT-NOW分类，胶质母细胞瘤指的是WHO分级4级，IDH野生型的胶质瘤，IDH突变的胶质母细胞瘤由于其独特的组织学特征已被剔除。目前在实践中对clMPACT-NOW分类的推广应用表明，IDH突变型胶质母细胞瘤应该从试验一开始就被剔除，因此有必要更新试验并根据IDH状态进行分层分析。一项基于个体病人数据的荟萃分析表明，超过6个周期的辅助性替莫唑胺化疗可以提高无进展生存期，特别是MGMT甲基化肿瘤病人的无进展生存期，而不是总生存率。尽管CeTeG/NOA-09这项试验表明，洛莫司汀和替莫唑胺联用能提高MGMT甲基化胶质瘤患者的总生存率，综合性数据的不足导致这个结论难以接受。因此，我们利用前述的荟萃分析和GEINO 14-01进行了一项汇集分析，我们提取了所有病人和MGMT甲基化病人的完全校正后的风险比，95%置信区间的总生存率和无进展生存期。我们回顾了之前荟萃分析和GEINO 14-01试验中的汇聚试验结果。选取的风险比经检验、汇聚后用于所有病人和MGMT甲基化肿瘤病人的总生存率和无进展生存期分析，考虑到研究内变异和研究间变异，分析基于随机效应模型。分析使用Stata完成，双侧P值小于0.05。从第一个综合性结果中，我们注意到，尽管所有病人的PFS统计学意义并不十分明显，在全体病人（HR: 0.85 [95% CI: 0.70-1.03]for PFS; HR: 1.06 [95% CI: 0.76-1.48] for OS）和MGMT甲基化胶质瘤的病人（HR: 0.78 [95% CI: 0.51-1.19] for PFS; HR:1.08 [95% CI: 0.70-1.68] for OS）中，延长替莫唑胺化疗周期并没有提高无进展生存期或总生存率。这些发现和GEINO 14-01试验以及近期的EANO指南一致。然而，考虑到GEINO 14-01中一部分有争议的项目，需要更多的证据才能做出推荐。3.新发胶质母细胞瘤中更长程的替莫唑胺辅助性化疗：更多意味着更好？
Reply to: Extended adjuvant temozolomide in newly diagnosed glioblastoma: the more, the better? Carmen Balana, Chen Sun, Maria Angeles Vaz, Anna EsteveNeuro-Oncology, Volume 23, Issue 9, September 2021, Pages 1616–1618, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab125感谢赵医生和马医生对我们关于患者能否从超过6个周期的辅助性替莫唑胺化疗中受益的研究（GEINO 14-01）来信。他们提到实验组和对照组间IDH突变情况分组不均等，而这一点对于现行的胶质母细胞瘤分类是很重要的。正如我们在一份早期回信中写到的，初看，我们的IDH情况分组不平均，对照组中IDH突变的情况更多（7 vs 2）。我们评估了146例患者的IDH突变情况，年龄小于56岁且免疫组化检查阴性的患者都接受了测序。不幸的是，由于肿瘤组织样本不够，15例患者没有测序。将这些未经评估的患者纳入后（对照组6例，实验组9例）可平衡结果。此外，当我们将IDH突变情况纳入多变量分析中时，治疗组也不能作为独立的预后因素。当我们重新分析134例IDH野生型的患者时（对照组65例；实验组69例）也发现了类似的结果：实验组和对照组间在无进展生存期和总生存率上没有区别。赵医生和马医生也指出了我们结果中关于神经系统症状，患者年龄以及其他预后因素的可能影响。患者的神经系统症状（持续出现的1-2级神经系统缺陷）对实验组和对照组的KPS评分没有影响，与无进展生存期和总生存率也没有关联。如果患者接受了替莫唑胺同步放化疗和6个周期的替莫唑胺辅助性化疗，纳入的患者将没有年龄限制。实验组和对照组间的年龄分布也是均衡的，对照组有28（35.4%）例，实验组有27（33.8%）例患者年龄小于55岁。事实上，在Perry的结果发表后，接受了超分割放疗的患者是可以纳入的。由于年龄或者身体虚弱，对照组中有3（3.7%）例患者，实验组中有4（5%）例患者接受了超分割放疗。当我们分析IDH突变情况、MGMT甲基化、地塞米松使用量，残留病灶，KPS评分，MMSE评分，神经系统症状、患者年龄时，只有IDH突变情况，MGMT甲基化和可测量的随机病灶和无进展生存期有关；只有MMSE评分，年龄和地塞米松使用量和总体生存率有关。此外，包含这些变量和治疗组的多变量分析表明，只有MGMT甲基化和缺少随机残留病灶能作为总体生存率和无进展生存期的独立因素。基于这些数据，以及赵医生和马医生对我们的试验和一项meta分析的汇集分析（这项meta分析肯定了我们研究的结论和EANO指南），我们可以明确6个周期以上的替莫唑胺化疗并不能给胶质母细胞瘤患者带来益处。最新的结果将会在最近的ASCO会议上呈现。【陈银生】
