SF1谱系垂体神经内分泌肿瘤

促性腺激素细胞 PitNET /腺瘤

定义

由具有促性腺激素细胞分化的SF1谱系腺垂体细胞组的成分化良好的垂体神经内分泌肿瘤。

ICD-O编码

8272/3 促性腺激素细胞PitNET /腺瘤

ICD-11编码

2D12.Y其他特定的内分泌腺或相关结构的恶性肿瘤

相关术语

可接受的: gonadotroph tumour

不推荐:gonadotropin-positive PitNET/adenoma； Gonadotropin-producing PitNET/adenoma； gonadotroph cell PitNET/adenoma； gonadotrope PitNET/adenoma； gonadotropinoma

亚型

无

位置

大多数促性腺激素细胞瘤是鞍内肿块，向鞍上和想包括海绵窦的鞍旁延伸多变。异位促性腺激素细胞瘤极为罕见，只有罕见的报告发生在蝶窦、鞍上区、第三脑室和鼻咽{961385;12611618；22430769；2294174；26037197}。

临床特征

与其他分化良好的PitNET/腺瘤不同，大多数促性腺激素细胞瘤在临床上是无功能的(缺乏激素分泌超量)，因此，被一些人称为“静默性促性腺激素细胞瘤/腺瘤”。一般来说，这些肿瘤是由于与肿块占位效应相关的症状而引起的，如视觉障碍、头痛和垂体功能低下。大多数男性患者存在性腺功能减退，包括性欲减退和/或阳痿{8656706}。在绝经前妇女中，可以看到月经紊乱和/或溢乳，而在绝经后妇女的临床表现与肿块占位效应有关。有些病例可能通过为其他目的进行的影像学研究意外偶然诊断{25800168;30020466}。在罕见的情况下，垂体卒中可作为临床症状。

在性腺激素升高的FSH/LH水平升高或FSH/LH未被抑制的患者中诊断出的临床功能性促性腺激素细胞瘤是罕见的{26692108;30825998}。功能性肿瘤多见于绝经前妇女，她们有无数临床症状，包括月经不规律、不孕不育、溢乳、多囊卵巢综合征和卵巢过度刺激综合征(如腹部和盆腔疼痛、腹胀和多发卵巢囊肿)[Functioning tumours are more frequently identified in premenopausal women with a myriad of clinical  symptoms including menstrual irregularities, infertility, galactorrhea, polycystic ovarian syndrome, and ovarian hyperstimulation syndrome (e.g., abdominal and pelvic pain, bloating, and multiple ovarian cysts)]{25166722;26692108;30825998}。绝经后妇女的功能性肿瘤很少有报道，但其临床表现与临床无功能性肿瘤相似，并与肿块占位效应有关{25166722}。同样，男性肿瘤可能没有激素超量所特有的症状{26692108};然而，睾丸肥大和性功能障碍（testicular hypertrophy and sexual dysfunction）也有报道。2627747;21196695;25166722}。只有罕见的病例报告的儿童呈现青春期早熟{25166722}。

生化检查:术前男性可观察到FSH和LH的高分泌(定义为高于正常上限2倍以上)，但绝经前或绝经后的女性通常不可见{8656706}。轻度高泌乳素血症(通常为<100 ng/mL)通常是由于垂体柄偏差{8656706;9174695}。

神经影像学:促性腺激素细胞瘤多为大肿块(平均= 28毫米){33128255}，常伴有向鞍上延伸和压迫视神经通路。在最近更新的病理诊断系列中，13.2-56.4%的患者具有x线影像上的侵袭(Knosp分级3或4级){31401793；32326042；33128255}。

流行病学

在WHO 2017年分类之前，由于促性腺激素细胞瘤与零细胞腺瘤的分化不精确，很难估计这些肿瘤的发病率和流行率。最近根据WHO最新指南对垂体肿瘤进行分类的病理系列已经证明，促性腺激素细胞瘤约占手术切除肿瘤的31-49.5% {28651368;29434339;33690870}和70-75%的无功能垂体瘤{26481628;28911153;30020466;33690870}。

促性腺激素细胞瘤通常发生60-80岁{28911153;29434339;32326042;33128255}，男性略占优势(28911153;32326042;33128255}。这些肿瘤在儿童患者(20岁)中不常见{7731505;15749410;29404245;29434339;32333187}。

病因

尚不清楚大多数患者的病因，尽管罕见的病例报告表明，一些病例可能继发于长期原发性性腺功能减退{7362277;2447114}。

发病机理

一小部分促性腺激素肿瘤发生在综合征患者中，包括家族性孤立性垂体腺瘤(FIPAs) {27742789;33524974}。它们约占MEN1背景下手术切除的肿瘤的20%，而在MEN4背景下(28824003)、SDH相关综合征(30273935)和与AIP相关FIPA(26186299)中较少出现。

散发性促性腺激素细胞瘤的测序研究显示，与其他垂体肿瘤类型相比，体细胞突变率较低。在散发性临床无功能垂体瘤，包括促性腺激素激素细胞瘤中很少观察到涉及遗传性垂体肿瘤相关基因的体细胞突变(例如，MEN1, CDKN1B, AIP和PRKAR1A){32741481;33524974}。

可能在大多数散发性促性腺激素肿瘤的发病机制中，除了反复发生的体细胞突变外，遗传事件包括表观遗传改变、DNA甲基化改变、异常miRNAs和拷贝数变化发挥作用{23450047;26125663;27707790;29410024;31731486;31883967}。尽管如此，包括促性腺激素细胞瘤在内的散发性无功能肿瘤被认为是“基因组沉默性”肿瘤，具有罕见的拷贝数得失（sporadic non-functioning tumours including gonadotroph tumours are considered “genomically quiet” tumours with rare copy-number gains or losses）{27707790;31883967}。

大体表现

促性腺激素细胞瘤通常是大肿瘤(>10毫米)，向鞍上或鞍下明显扩展，伴鞍区增大或破坏。它们通常是软的、棕褐色到深褐色的肿瘤。卒中的肿瘤含有坏死和/或出血区域。

组织病理学

促性腺激素细胞肿瘤大多是嫌色性或嗜酸细胞性肿瘤，只含有少量的、位于周围的PAS阳性颗粒。与正常的促性腺激素细胞不同，肿瘤细胞呈多边形伸长，细胞极性明显。尽管肿瘤细胞呈弥漫性和窦状分布，但明显的小梁分布、血管周围假性凝固甚至乳头状排列是一致和显著的组织学特征（Unlike normal gonadotrophs, tumour cells are polygonal to elongate with marked cell polarity. Although diffuse and sinusoidal patterns of the tumour cells may be seen, distinctive trabecular pattern, perivascular pseudorosettes or even papillary arrangement are consistent and prominent histological features）{32370437}。因此，组织学神经内分泌模式常见于促性腺激素细胞瘤。

免疫组化:最常见的免疫组化类型βFSH， βLH，或α-亚基。βFSH单独或与βLH和/或α-亚基结合的促性腺激素的免疫组化染色显示有不同的反应性{29434339;32326042}。仅βLH阳性的肿瘤是罕见的{29434339;32326042}。

转录因子SF1、ER (α和β)和GATA3的免疫组化是表征这些肿瘤的另一种工具，特别是在垂体激素免疫染色微弱/不确定的情况下，这对垂体激素缺乏表达的肿瘤尤其重要。缺乏促性腺激素表达但表达SF1的PitNETs约占所有促性腺激素肿瘤的21%{26481628}。在一项关于促性腺激素细胞瘤的大型调查中，96%和82%的肿瘤中分别发现了SF1和ERα的表达{29434339}。SF1核标记在肿瘤细胞中主要是强的和弥散的，但在嗜酸细胞肿瘤细胞中可能是微弱的，甚至是不存在的{33128255}。在大多数促性腺激素细胞瘤中已报道有GATA3 (89-98.5%) {30390035;32193825;33128255}。

促性腺激素肿瘤表达SSTR2 {22419713;24182563;32326042}和SSTR5{22419713}在报告的病例中的多变百分比。

在大多数促性腺激素细胞瘤中，有丝分裂计数相对较低{32326042}。

文献中Ki-67标记指数的值差异较大，40.2% - 85.7%有标记指数<3% {29434339;32326042}。

鉴别诊断:其他临床无功能性肿瘤，特别是零细胞和激素阴性的促肾上腺皮质激素细胞瘤应与促性腺激素细胞瘤区分开来，因为它们的表现可能不同。因为一些转移性癌可能表达ER、GATA3和SF1和INSM1特别是那些缺乏免疫染色的促性腺激素细胞瘤，转移性垂体癌可以类似促性腺激素细胞瘤{30390035}。由于一些具有拟胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEPNETs)的促性腺激素细胞瘤，必须考虑将转移性GEPNETs作为促性腺激素肿瘤的鉴别诊断{34342837}。原发性鞍区副神经节瘤{18320326;18482839;30217041}应与激素阴性的促性腺激素细胞瘤相区分，因为它们对GATA3的共同呈阳性；在这些情况下，表达SF1和细胞角蛋白是有帮助的{30217041}。然而，角蛋白在约40%的促性腺激素细胞瘤中呈阴性{29434339}。后一种发现和GATA3不应该自动被认为是副神经节瘤的诊断。酪氨酸羟化酶阳性、SF1阴性有助于鉴别副神经节瘤。梭形细胞嗜酸细胞瘤应从有一致TTF-1和S100的染色 具有更多嗜酸细胞外观的促性腺激素细胞瘤中排除；{19525896;23887161}。

细胞学

促性腺激素细胞瘤的特点是在细胞学制备中具有多细胞性和同质外观。肿瘤细胞可有增大的、多形性的或不典型的细胞核，细胞浆常嵌在颗粒性背景中。在细胞学接触或涂片上很容易识别乳头状形成。

分子病理诊断

目前还没有针对促性腺激素细胞瘤进行常规诊断的特异性分子测试。由于肿瘤的子集出现在遗传综合征的背景下，无论其家族史，如何建议对所有30岁的大肿瘤患者或任何儿童发病的垂体肿瘤患者进行生殖细胞基因筛查{21753072;23321498;25905184;27742789;31996917}。

必要的和可取的诊断标准

必要的:PitNET/腺瘤，对促性腺激素(βFSH， βLH， α-亚基)和/或SF1具有不同的免疫反应性;无PIT1和TPIT表达。

可取的:ER和GATA3的免疫反应性。

分期

没有一个正式的普遍应用的垂体/鞍区肿瘤分期系统。1973年，Hardy [Hardy J. Transsphenoidal surgery of hypersecreting pituitary tumors. In: Kohler PO, Ross GT, eds. Diagnosis and treatment of pituitary tumors. Int. Congress Series No. 303. Amsterdam: Exerpta Medica, 1973:179-198.]。随后，Knosp于1993年发表了基于MRI的鞍旁肿瘤扩展的标准化评估{8232800}。

目前还没有得到国际病理组织认可的病理标准化报告模板。在欧洲垂体病理小组于2019年提议后，于2011年引入垂体肿瘤的病理报告模板{21526962}。

预后和预测

大多数促性腺激素细胞瘤的临床表现是良性的。在最近的欧洲内分泌学会关于进袭性垂体肿瘤和垂体癌的调查中，只有4%的进袭性垂体肿瘤和2.5%的垂体癌属于促性腺细胞谱系{29330228}。尚未发现任何单一的生物标志物独立预测促性腺激素细胞瘤的进袭性行为{20228124；22697380;24431196}。

手术是促性腺激素细胞瘤的主要治疗方法。与其他无功能肿瘤一样，最重要的复发预测因素是手术切除不完全(即术后残留肿瘤)，主要是由于海绵窦侵袭。肿瘤侵袭是不完全切除的主要危险因素{20460423;26116412;29259039}。然而，将侵袭性与肿瘤复发/进展联系起来的数据是高度矛盾的{15214978,18312100,18377253,22569896,29288467,30138730;26116412;29259039}。其他可能与复发相关的因素包括年轻时诊断和大/巨大肿瘤{17656591;21900406;21467969;15214978, 18312100, 18377253, 22569896, 29288467, 30138730}。

Ki-67 (MIB -1)增殖指数是包括促性腺激素类型在内的无功能肿瘤中研究最多的生物标志物之一，但它作为一种单一的预测因子的进展也产生了类似的混合结果{17656591;22419713;19687686;23400299;29259039;28651368}。

术后放疗可用于术后残余或再生长的较大的病例;药物治疗对促性腺激素细胞瘤似乎价值有限，但偶尔可能有效{21467969；26070464}。目前用于PitNET/腺瘤药理治疗的药物有生长抑素类似物和多巴胺受体2型激动剂。SSTR和ERα的表达最近在促性腺激素肿瘤中被研究为肿瘤医学反应性和肿瘤临床行为的潜在预测因子。但是，数据仍然非常早，结果不一致{28911153;32326042;33241169}。