泌乳素细胞PitNET /腺瘤

定义

由具有泌乳素细胞分化的PIT1谱系腺垂体细胞组成的分化良好的垂体神经内分泌肿瘤。

ICD-O编码

8271/3 泌乳素细胞 PitNET /腺瘤

ICD-11编码

2D12.Y其他特定的内分泌腺或相关结构的恶性肿瘤

相关术语

可接受的:lactotroph tumour

不建议: prolactinoma； PRL-producing PitNET/adenoma； PRL-secreting PitNET/adenoma； lactotroph cell PitNET/adenoma； PRLoma；

亚型

稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤(Sparsely granulated lactotroph tumour，SGLT)；致密颗粒性泌乳素细胞瘤(densely granulated lactotroph tumour，DGLT)。

位置

大多数泌乳素细胞瘤是鞍内肿瘤，微肿瘤通常位于后外侧腺垂体。大肿瘤通常是侵袭性的，可延伸至鞍上和包括海绵窦和蝶窦的鞍旁结构，这些肿瘤可能表现为鼻部肿块{28009611}。异位的病例是罕见的，但已有报道在蝶窦和咽旁区域（he sphenoid sinus and parapharyngeal）{519872;7974131;3017137;3958123}、斜坡、中鼻道（middle nasal meatus）、颞骨、下丘脑、第三脑室{519872;2184378;2294174;8441545}和鞍旁/鞍上隔室{7832831;4009259}存在异位的生长激素细胞瘤。在卵巢畸胎瘤中也有罕见的病例{22105889;24584638;24616762}。

临床特征

泌乳素细胞瘤常引起生育（ reproductive）和性功能障碍，其临床表现因患者性别而异{7594238;10970951;12012125}。患泌乳素细胞瘤的妇女最常见的症状是溢乳、排卵障碍和闭经。在男性中，当出现勃起功能障碍和性欲下降等症状时，这些症状可能很轻微，常常导致诊断延迟。女性更有可能在较年轻的年龄出现小肿瘤，而男性大多出现大肿瘤(最大尺寸>10毫米){9215279;12124824}。在较年轻的年龄，女性往往患有微小肿瘤，而且通常情况下，即使没有治疗，这些肿瘤也很少生长。治疗的基础是控制和纠正高泌乳素血症引起的雌激素缺乏。泌乳素细胞瘤在男性中不太常见，但80%是大肿瘤，通常表现为肿块占位效应，导致视野异常(约45%)、垂体功能低下(约35%)和/或性功能障碍{9215279;25792376}；溢乳是罕见的。肿瘤很大的患者可能会出现垂体卒中。

儿科泌乳素瘤常引起原发性闭经和青春期延迟。约60- 80%为大肿瘤，伴有肿块占位效应的症状{20357284;23329574;25532043;25771923;26180530}，对儿科患者，应始终寻找种系综合征。

生化检查:血清泌乳素(PRL)水平大致与肿瘤大小成比例，在男性中经常遇到较高的治疗前血清水平，至少部分原因是发病时他们的肿瘤大小较大{12012125;12124824}。泌乳素细胞微肿瘤患者(最大尺寸<10毫米)的一般血清PRL水平为100 -250 ng/mL。PRL水平升高(女性>25 ng/mL;男性>20 ng/mL)，最高可达100 ng/mL，可能由药物或垂体柄效应引起，后者是由肿瘤压迫垂体柄，阻断正常的多巴胺能抑制泌乳素物质所致。血清PRL水平>250 ng/mL通常提示潜在的大泌乳素细胞瘤。巨大的泌乳素细胞瘤(最大尺寸>40毫米)可产生超过1000 ng/mL的PRL水平{15191331;24536090;27138902}。

神经影像学:微小肿瘤是很微妙的，可能很难在MR影像上诊断。在T1加权序列上，相对于周围的垂体，它们通常呈低信号。钆剂给药后，早期无强化，后期强化。大肿瘤可显示先前出血和鞍上成分的证据，以及向下侵袭鼻窦和邻近结构{28009611}。偶见微钙化和囊性改变。

流行病学

总的来说，泌乳素细胞瘤是最常见的PitNETs，占死后和流行病系列研究病例的一半以上；{16968795;22697380;25084775}。到目前为止，最常见的牙型是SGLT（稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤） {22697380；24144285}，但由于成功的药物治疗与多巴胺激动剂，手术系列的发病率已大大降低。在现代外科手术系列中，泌乳素细胞瘤通常占所有病例的30%以下，在一个系列中甚至低至2%{32154573}。泌乳素细胞瘤最常见于21 - 40岁的年轻成年女性。在一些研究中，泌乳素细胞瘤也是儿童和青少年最常见的PitNET，频率为41-52% {8283258;10599692;25771923}。然而，在一项对1284例被切除的儿科垂体肿瘤的最新文献综述中，发现了37%的泌乳素细胞瘤的发生频率稍低，而促肾上腺皮质激素细胞瘤的频率更高，为43% {29404245}；这可能再次反映要更多使用多巴胺激动剂治疗。

病因学

在大多数情况下，泌乳素垂体神经内分泌肿瘤的病因是未知的。然而，雌激素可能在实验模型和怀孕期间发挥病因学的作用。此外，遗传性肿瘤综合征中也出现了一小部分，如家族性孤立性垂体腺瘤(FIPAs)和其他(下文将进一步讨论){27742789;32604740;33543431}。

病理

虽然反复的体细胞基因改变通常不常见，但最近在大约20%的泌乳素细胞瘤中被发现SF3B1 p.R625H(剪接因子24.3亚基B1)热点突变;与非突变型肿瘤相比，它们与较高的泌乳素水平和较短的无进展生存期有关{32427851}。罕见的散发性大肿瘤也显示SDHA体细胞突变{24625421}和SDHD杂合度缺失{24096523}。在大约一半的泌乳素细胞瘤中可见，非特异性染色体改变(获得比缺失更为常见)，似乎与进袭性无关{31883967}。然而，在一项研究中，报道了两例进袭性和三例转移性泌乳素细胞瘤中11号染色体的缺失{21251114}。一项大型基因组研究也揭示泌乳素细胞瘤具有相对独特的表观基因组和转录特征，包括MYC靶点和多巴胺受体D2 (DRD2)水平的高表达{31883967}。

与其他PitNETs/腺瘤一样，泌乳素细胞瘤也可能表现出生长调节分子及其受体、细胞内信号转导蛋白和细胞周期调节分子的异常表达。各种病因因素已牵连{12415254;19400692;16932287}。涉及CDKN2A、RB1、DAPK1、GADD45G、THBS1(也称为TSP1)、RASSF1A、FGFR2、MGMT、CASP8、TP73和p14的表观遗传改变也被描述{23321498;24367530}，但不被认为对泌乳素细胞瘤有特异性{24367530}。

家族性疾病:大约5%的PitNET/腺瘤发生于种系基因变异{28689311}，通常与FIPA相关，但也与多发内分泌瘤综合征1型(MEN1，其中泌乳素细胞瘤最为常见)，类型4 (MEN4，其中泌乳素细胞瘤第二常见)，以及与种系MAX突变相关的MEN样综合征(拟议为一种新综合征，MEN5) {18300794;23321498;23933118;32244213;33367756;33543431}， McCune Albright综合征，FIPA（家族性孤立性垂体瘤） {11081208;26186299;32604740}， GPR101微重复相关X连锁肢端肥大巨人症综合征(X-LAG) {25712922}， SDH相关综合征{25494863;27742789;33543431}和Carney 复合征{18990538;19153518）;[Nosé V, Paner GP, Geenson JK, et al.,editors (2013). Diagnostic pathology: familial cancer syndromes. Salt Lake City: Amirsys Publishing, Inc.]。在由芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)基因突变(约占所有FIPA的20%)引起的FIPA患者中，生长激素细胞瘤和混合性生长激素-泌乳素瘤最为常见，但纯泌乳素细胞PitNETs/腺瘤约占相关病例的14.5%;与散发性肿瘤相比，它们往往是大而有进袭性的肿瘤，对多巴胺激动剂反应较差，多见于年轻患者，以男性为主，更容易发生卒中{28689311;32604740}。从另一个角度来看，在所有30岁以下的大泌乳素细胞瘤患者中，约有11.5%携带AIP种系变体，因此强调对年轻患者基因筛查的重要性{21753072}。泌乳素细胞瘤在AIP野生型FIPA患者中也很常见{33543431}。

大体表现

微肿瘤是一种膨胀性、压缩性病变，通常可通过其柔软的一致性、红色到褐色的外观和假包膜与正常腺垂体相区分。罕见的例子是硬而灰白，有丰富的胶原和/或富含淀粉样质的基质。有些肿瘤边缘模糊，生长模式更具侵袭性。大肿瘤通常广泛侵袭邻近结构。在大肿瘤以及以前治疗过的肿瘤中可以看到纤维化、囊变和钙化{12114812}。

病理组织学

泌乳素细胞瘤分为常见的稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤(SGLT)和罕见的致密颗粒性泌乳素细胞瘤(DGLT)亚型，后者在所有大系列的泌乳素细胞瘤中占1.2%至10% {29434339;33690870}。它们还必须与罕见的进袭性嗜酸干细胞肿瘤(ASCT;见单独的章节)相区别。卒中的泌乳素细胞瘤表现为广泛的出血性坏死，而且很难找到可用免疫染色法评估的存活肿瘤。然而，即使在坏死区域，网状组织化学染色（reticulin histochemical stain ）显示正常腺垂体微泡模式的典型缺失，这是PitNET的特征，在大多数患者中，至少在局部，存在足够存活的肿瘤（there is sufficient viable tumour，at least focally, ），用免疫染色建立泌乳素细胞分化。

稀粒颗粒性泌乳素细胞瘤(SGLT)由嫌色性肿瘤细胞组成，表现出包括弥漫性、实质性、小梁、乳头状和假乳头状结构（ diffuse, solid, trabecular, papillary, and pseudopapillary architecture.）的多种生长模式。也会遇到细胞膜模糊的细长细胞（Elongated cells with indistinct cell membranes）。核多形性是不常见的。偶尔可以看到沙砾小体（Psammoma bodies）。罕见的例子的特点是间质纤维化或淀粉样小球体呈刚果红染色，偏振光显示苹果绿双折射（Rare examples feature interstitial fibrosis or amyloid spherules thatstain with Congo red and show apple green birefringence with polarized light）;淀粉样变激素对泌乳素也有免疫反应（the amyloidogenic hormone is

also immunoreactive for prolactin）{12114758;18498287;21123991;23602507}。在超微结构上，肿瘤细胞呈现出发育良好的高尔基复合体和粗面内质网，形成同心螺纹，分泌稀疏颗粒，大小为150 -300 nm（Ultrastructurally, the tumour cells display well-developed Golgi complexes and rough endoplasmic reticulum forming concentric whorls, and sparse secretory granules measuring 150–300 nm）。在泌乳素细胞瘤中，特征性超微结构发现是错位的胞外作用，即分泌颗粒沿细胞外侧表面膨出（he hallmark ultrastructural finding in lactotroph tumours is misplaced exocytosis, with extrusion of secretory granules along the lateral cell surface）[Asa SLPerry A. Tumors of the Pituitary Gland. AFIP Atlas of Tumor and Non-tumor Pathology, 5th series Fascicle 1,ARP Press, Arlington, VA, 2020.]

致密颗粒性泌乳素细胞瘤(DGLT)是由致密嗜酸细胞质的肿瘤细胞组成。在超微结构上，肿瘤细胞的粗面内质网（less rough endoplasmic reticulum）较少，分泌颗粒较为丰富，有的可大达700nm。然而，可以看到错位的胞外分泌（ Misplaced exocytosis may nevertheless be seen）。

免疫组化:与正常乳泌乳素细胞类似，SGLT细胞呈稀疏颗粒性，呈特征性的核旁球形（a characteristic paranuclear globula），PRL染色模式呈高尔基型（Golgi-type staining pattern for PRL）{19400692;22697380;24144285;26177314}。尽管取决于固定水平和可能产生弱染色或缺失的所使用的抗体（although depending on levels of fixation and the antibody utilised, the latter may yield weak or absent staining）{22697380;32098443}，肿瘤细胞中PIT1和雌激素受体(ER)α 也呈阳性{19400692;22697380;24144285;26177314}。泌乳素细胞瘤的糖蛋白激素的α亚基和细胞角蛋白CAM 5.2通常呈阴性（They are usually negative for the alpha-subunit of glycoprotein hormones and for cytokeratin CAM 5.2）。Ki67增殖指数通常较低，但在临床上进袭性较强的泌乳素细胞瘤中Ki67增殖指数可能较高。

DGLT细胞表现为胞浆泌乳素表达强烈且弥漫性{19400692;22697380;24144285;26177314}，以及核PIT1和ER阳性。

多巴胺激动剂的形态效应:使用多巴胺激动剂，如溴隐亭和卡麦角林，通常会导致血清PRL水平迅速下降，随后肿瘤收缩和多变的，但往往有戏剧性的组织病理学变化。细胞可以变得较小，细胞质最少，核质比增加。细胞核深染（ The cells can become much smaller, with minimal cytoplasm and increased nuclear:cytoplasmic ratios. The nuclei are hyperchromatic.）。在接受长期治疗的患者中，广泛的血管周围的和间质的纤维化（extensive perivascular and interstitial fibrosis）是常见的，作为有既往出血的证据{12114758}。单个细胞坏死很少见。PRL免疫染色可被大大降低，有些病例仅在分散的细胞中显示有限的阳性(Single-cell necrosis is rare. PRL immunostaining can be greatly diminished, with some cases showing only limited positivity in scattered cells. )。然而，其他细胞可能不受治疗的影响，治疗效果的区域变异性是常见的。对于那些治疗后发生最广泛变化的患者，泌乳素细胞瘤可能被误认为淋巴瘤、浆细胞瘤、转移性小细胞癌或其他小圆细胞肿瘤。然而，PRL、PIT1和ER的共同表达将这些肿瘤从其病理类似物中分离出来（the coexpression of PRL, PIT1 and ER separates these tumours from their pathologic mimics. ）。尽管在停药后散在的细胞仍可保持其治疗效果，但其形态改变通常在停药后迅速可逆。(The morphological alterations are usually rapidly reversible upon drug discontinuation, although scattered cells may retain their treatment effects long after){12114758}。

细胞学

大多数与其他PitNETs难以区分

分子病理诊断

尽管种系细胞筛查可能用于较年轻的患者(见下文预后和预测)，不常规将突变特异性免疫染色和分子病理学研究用于泌乳素细胞瘤。

必需的和可取的诊断标准

必需的:具有PIT1免疫反应性的垂体神经内分泌肿瘤，广泛的泌乳素免疫反应性，无其他垂体激素染色;稀疏颗粒性亚型中泌乳素似核状染色。

可取的:ER的免疫反应性;缺乏ɑ亚单位表达

分期

没有一个正式的普遍应用的垂体/鞍区肿瘤分期系统。1973年，Hardy [[Hardy J.Transsphenoidal surgery of hypersecreting pituitary tumors. In: Kohler PO, Ross GT, eds. Diagnosis and treatment of pituitary tumors. Int. Congress Series No. 303. Amsterdam: Exerpta Medica, 1973:179-198.]提出了一种基于肿瘤大小和侵袭方式的CT时代的方法。随后Knosp于1993年发表了基于MRI的鞍旁肿瘤扩展的标准化评估{8232800}。

目前还没有得到国际病理组织认可的病理标准化报告模板。在欧洲垂体病理小组于2019年提议后，于2011年引入垂体肿瘤的病理报告模板{21526962}。

预后和预测

在较年轻的年龄，女性往往患有微小肿瘤，而且通常情况下，即使没有治疗，这些肿瘤也很少生长。治疗的基础是控制和纠正高泌乳素血症引起的雌激素缺乏。男性患泌乳素细胞瘤的预后比女性差;这可能是因为肿瘤在表现时通常较大，更具侵袭性，通常更具进袭性。这一生物学特性可能反映了男性肿瘤的特征是ER表达较低，根据法国方案，这通常与较高的肿瘤级别有关{23400299}，对治疗有耐药抵抗性和较差的总体预后{25792376；28766057；29936681；30555413；32098443}。多巴胺激动剂的药物治疗是初始主要治疗的标准医疗，激素水平显著下降，通常随后的肿瘤收缩接踵而至。卡麦角林是目前治疗泌乳素细胞瘤的主要药物，成功地使80-90%患者的泌乳素水平回到正常范围内。然而，由于这种药物仅抑制激素的产生，且具有细胞抑制作用，而非细胞毒性，因此在停止药物治疗后，肿瘤可能立即恢复生长;尽管如此，有一个显著的长期永久缓解率。对药物治疗有耐药性或药物不耐受的侵袭性大肿瘤患者可能需要经蝶窦手术{26277642}。对于手术和常规药物治疗都失效的复发进袭性肿瘤，可以考虑放疗或在罕见情况下，用替莫唑胺进行化疗。

对于18岁以下诊断为微泌乳素细胞瘤或30岁以下诊断为大肿瘤的患者，应考虑进行基因筛查;此外，与AIP突变的FIPA相关肿瘤在作筛查进行前瞻性诊断时，而不是在因临床症状首次发现时，情况更好;不足为奇，通过筛查发现的肿瘤往往较小、侵袭性较低、更容易被切除{21753072;28689311}。