垂体
引言
垂体（The pituitary gland ）有两个主要成分:腺垂体（the adenohypophysis ）是一种神经内分泌结构，由；六种分泌激素的细胞类型和位于丰富的血管基质中的维持的卵泡-星形细胞( sustentacular folliculo-stellatecells within a richly vascular stroma )组成，而神经垂体由作为下丘脑起源的修饰神经胶质，支持将激素分泌到血液中的下丘脑神经元的轴突的垂体细胞组成（the neurohypophysis that is composed of pituicytes, modified glia of hypothalamic origin, supporting the axons of hypothalamic neurons that secrete hormones into the bloodstream）。垂体肿瘤反映了这些细胞类型及其胚胎起源（The tumours that arise from this gland reflect these cell types and their embryonic origin）{34017065}[Asa SL, Perry A. Tumours of the Pituitary Gland. Vol Fascicle 1. Series 5 ed. Arlington VA: ARP Press; 2020]。此外，蝶鞍肿瘤可由脑膜和基质成分起源（tumours in the sella turcica can arise from the meninges and stromal elements）;偶尔生殖细胞肿瘤和造血肿瘤也发生在这个腺体，并转移至垂体（occasional germ cell tumours and haematopoietic neoplasms involve this gland and metastases to the pituitary occur）。
垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）
命名法的演变(Evolution of the nomenclature )
腺垂体分泌激素的细胞肿瘤传统上被归类为垂体腺瘤;然而，这些肿瘤可能是局部侵袭性的（locally invasive）(图1)，并可转移;没有区分局部进袭性和转移性病变与惰性病变的形态学特征（there are no morphologic features that distinguish locally aggressive and metastatic lesions from indolent ones ）{34017065}。
腺垂体细胞含有超微结构的神经分泌颗粒，并表达突触素(synaptophysin)、嗜铬粒蛋白A (chromogranin A)、CD56和胰岛素瘤样蛋白1 (Insulinoma-like protein 1, INSM)等神经内分泌蛋白，所以是神经内分泌细胞家族的成员。与世界卫生组织(WHO）/国际癌症研究机构（INSM）关于统一处理神经内分泌肿瘤的建议相一致（Consistent with the WHO/IARC proposal to unify the approach to neuroendocrine tumours）{30140036}，建议改变命名（a change in nomenclature has been suggested）{28264912}，这些肿瘤（neoplasms）现在被承认为垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs) {33866514;34017065}。WHO第4版使用“垂体腺瘤（pituitary asdenoma）”这个术语，作为对第5版的过渡(a transition)，我们使用“垂体神经内分泌肿瘤/垂体腺瘤（PitNET/adenoma）”来表示，仍然可以使用“垂体腺瘤（pituitary adenoma）”这个术语，但垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）是首选。
这种命名上的变化伴随着与其他神经内分泌肿瘤一致的编码的变化（This change in nomenclature is accompanied by a change in coding that aligns with other neuroendocrine tumours）。PitNETs类似于分化良好的阑尾神经内分泌肿瘤，转移扩散的频率较低，但它们意味着较高的发病率和死亡率（ PitNETs are like well-differentiated appendiceal neuroendocrine tumours that have a low frequency of metastatic spread, but they imply much greater morbidity and mortality）。这一改变将排除根据不连续扩散或远处转移来区分垂体癌的必要性（This change will obviate the need for distinguishing pituitary carcinomas based on discontinuous spread or distant metastasis. ）。原发性低分化高级别恶性肿瘤是否符合WHO/IARC对神经内分泌癌(小细胞或大细胞神经内分泌癌)的定义还有待观察[ It remains to be seen whether there are primary poorly differentiated high-grade malignancies that qualify for the WHO/IARC definition of neuroendocrine carcinoma (small cell or large cell neuroendocrine carcinomas) ]{30140036}。目前的WHO分类鼓励使用带有亚型信息的转移性PitNET术语(例如，转移性致密颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤)而不是垂体癌[The current WHO classification encourages the use of the term metastatic PitNET with subtype information (e.g., metastatic densely granulated corticotroph tumour) instead of pituitary carcinoma ]。目前还没有单一的临床特征、形态学参数或生物标志物可以帮助准确确定PitNETs转移扩散的风险{22822048;33433883;34017065}。目前还没有为PitNETs定义一个广泛接受的分级系统。垂体MiNENs（混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤）的谱系包括PitNET与垂体细胞家族肿瘤{34129177}或颅咽管瘤{18769335;23344977}。
PitNETs反映了它们从六种腺垂体细胞类型衍生而来，每种肿瘤类型具有多种形态亚型(图2)。在发育和肿瘤发生过程中，负责这些不同类型细胞分化的分子机制已被仔细研究{8077321;8530610;8964846;11290323;11557786;11796836;11910101;12415254;16932287;30390035}。很明显，有三个细胞家族是由三个转录因子TPIT、PIT1和SF1的表达决定的。PIT1家族是复杂的，产生了四种终末分化的细胞类型，已知它们是流动的，在不同的生理条件下从一个到另一个波动。每种腺垂体细胞类型可导致多种亚型(图2)，几乎任何肿瘤在临床上都可能是无功能的，或可能导致激素过量的临床和生化证据。一些PitNETs由分化较低的细胞组成，导致不成熟的分化状态，如不成熟PIT1系肿瘤(以前称为沉默亚型3腺瘤，然后称为低分化PIT1系PitNETs) {26743473;28766057}。也有无细胞肿瘤，不能证明SF1、TPIT或PIT1谱系的终末分化{25403448;29434339;31401793}。多个PitNETs可在同一腺体中发育，产生多个细胞系的碰撞肿瘤{30215160}。基于细胞谱系、细胞类型和相关特征的PitNET详细的组织学亚型为风险分层提供了关键的临床信息，因为PitNET亚型对治疗的不同反应{24144285;26177314;29434339;32813227;34017065}。由于非特异性或扩散型染色，单纯激素免疫组化有时会产生误导，强调了垂体转录因子染色的重要性，以确保准确的肿瘤特征{32813227}。
新的PitNET分类
PitNETs反映了它们来自于六种腺垂体细胞类型，每种肿瘤类型具有多种形态亚型(图2)。在发育和肿瘤发生过程中负责这些不同类型细胞分化的分子机制{8077321;8530610;8964846;11290323;11557786;11796836;11910101;12415254;16932287;30390035}得到仔细研究。很明显，三个细胞家族是由三个转录因子TPIT、PIT1和SF1的表达决定的。PIT1家族是复杂的，产生了已知是易变的四种终末分化的细胞类型（giving rise to four terminally differentiated cell types that are known to be fluid），在不同的生理条件下从一个变动到另一个（fluctuating from one to another in different physiological conditions）。每种腺垂体细胞类型可导致多种亚型(Each adenohypophysial cell type can give rise to multiple subtypes)(图2)，几乎任何肿瘤在临床上都可能是无功能的，或可能导致激素过量的临床和生化证据。一些PitNETs由导致不成熟分化状态的分化较差的细胞组成，如未成熟PIT1谱系肿瘤(以前称为静默亚型3腺瘤，然后称为低分化PIT1谱系PitNETs)[Some PitNETs are composed of less differentiated cells leading to an immature differentiation status as seen in immature PIT1 lineage tumours (formerly known as silent subtype 3 adenomas, then as poorly differentiated PIT1 lineage PitNETs)]。{26743473;28766057}。也有不能证明SF1、TPIT或PIT1谱系的终末分化（ail to demonstrate terminal differentiation for SF1, TPIT or PIT1 lineages）的零细胞瘤（null cell tumours）{25403448;29434339;31401793}。多个PitNETs可在同一垂体中发生，产生多个细胞谱系的碰撞肿瘤（Multiple PitNETs may develop in the same gland, creating collision tumours of multiple cell lineages）{30215160}。
因为PitNET亚型对治疗有不同反应，基于细胞谱系、细胞类型和相关特征的PitNET详细的组织学亚型为风险分层提供了关键的临床信息{24144285;26177314;29434339;32813227;34017065}。由于非特异性或弥散型染色，单纯激素免疫组化有时会产生误导，凸显垂体转录因子染色的重要性，得以确保准确的肿瘤表征（Hormone immunohistochemistry alone can sometimes be misleading due to nonspecific or diffusion-type staining, emphasizing the importance of staining for pituitary transcription factors to ensure accurate tumour characterization ）{32813227}。区分不同谱系的多个同时PitNETs，绝对需要使用转录因子（The distinction of multiple synchronous PitNETs of distinct lineages absolutely
requires the use of transcription factors）{30215160}。因此，目前WHO对PitNETs的分类是基于转录因子(PIT1、SF1、TPIT、GATA3和ER-alpha)和腺垂体激素(ACTH、GH、PRL、beta-TSH、beta-LH、beta-FSH和糖蛋白激素α亚基[alpha-subunit of glycoprotein hormones])的常规染色以及其他生物标志物，包括但不限于低分子量角蛋白(例如，CAM5.2, CK8/18) {29434339;29453601;32813227;34017065}(见#28646表#28646)。与其他NETs类似，对Ki67增殖指数应使用人工计数或自动图像分析核算法进行评估（e Ki67 proliferation index should be assessed using either manual counting or automated image analysis nuclear algorithms）{29434339;34017065}。当病理学家无法使用辅助工具进行亚型分型时，可以使用术语PitNET，NOS（垂体神经内分泌肿瘤，未特指型），但对这类病例应求助于能够进行准确亚型分型的中心（The term PitNET, NOS can be used when pathologists do not have access to ancillary tools to enable subtyping, but such cases should be referred to centers that can perform accurate subtyping.）。虽然管理PitNETs患者不需行常规的SSTR免疫组化，但SSTR2和SSTR5的免疫反应性已被证明可以预测生长抑素类似物的反应性（While routine SSTR immunohistochemistry is not required for the management of patients with PitNETs, immunoreactivity for SSTR2 and SSTR5 has been shown to predict responsiveness to somatostatin analogues ）{28176162;30346538;32375119}。
PitNETs的流行病学
像其他NETs(神经内分泌肿瘤）一样，一度被认为罕见的PitNETs越来越多地被诊断出来。大约20%的“正常”垂体含有影像学检查出的意外（incidental）病变{8451394;15274075}。过去15年的多次人口研究已确定患病率为每10万人78至116例{16968795;19650784;19968031;26423473}。美国中央脑瘤登记处( The Central Brain Tumour Registry of the United State，CBTRUS) 2011年至2015年的数据估计，手术切除的鞍区肿瘤发病率为每年每10万人4.12例{30445539}。在韩国，每10万人的年发病率为无功能垂体肿瘤3.5例，泌乳素细胞瘤1.6例，生长激素细胞瘤0.5例，促肾上腺皮质激素细胞或甲状腺素细胞肿瘤0.2例{32949324}。导致闭经-溢乳综合征的泌乳素瘤是最常见的功能性PitNETs {25084775;32741475};这些通常是稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤，经药物治疗，因此大多数无法在癌症或外科统计中捕捉到。56%的临床诊断的PitNETs接受手术切除{16968795}。手术切除的PitNETs中，40%以上为SF1谱系{29434339}的激素不活跃的肿块病变（hormonally inactive mass lesions of SF1 lineage），约15%为TPIT谱系，约30%为PIT1谱系，其中超过一半的PitNETs引起生长激素超量{7893282;16968795;19650784;29434339}。
PitNETs的病因与发病机制
PitNETs的发病机制在很大程度上始终是谜团（The pathogenesis of PitNETs remains largely enigmatic ），仍需对其继续研究。一些病例是家族性的，涉及的基因对这些肿瘤的发展有一定的帮助(见#28647表#28647)。散发性肿瘤，在有限的病例中，被证明有影响激素产生的信号通路的突变(见#28648表#28648){33433883}，但大多数PitNETs没有已知的驱动突变{33433883}。相反，表观遗传的改变涉及肿瘤抑制基因的静默（epigenetic alterations are implicated in the silencing of tumour suppressor gene），主要涉及染色质重塑和细胞周期调控{33433883}。
在某些病例中，应用分子免疫组化工具可以证明menin (MEN1)、p27 (CDKN1B)和SDHB编码的SDHB蛋白的整体缺失，以指导对MEN1、MEN4和SDH缺陷肿瘤综合征{22170724;23933118;24625421;29453601;33805450;30421319}的进一步种系筛查。在年轻患者中诊断稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤应立即进行AIP相关发病机制的基因检测(FIPA综合征){23371967};然而，由于在散发性肿瘤中这种蛋白是表观遗传下调的，不推荐AIP免疫组化，因为它在检测AIP突变时敏感性较差{25658813}。目前看来，MAX免疫组化在常规临床实践中的总体效用有限，不建议将其作为MAX突变的筛选试验{33367756}。
其他垂体前叶肿瘤（Other Anterior Pituitary Tumours）
颅咽管瘤
腺垂体起源于口腔外胚层（The adenohypophysis derives from the oral ectoderm），具有鳞状和造釉质形态的反映上述过程的肿瘤被称为颅咽管瘤（tumours reflecting this with squamous and adamantinomatous morphology are known as craniopharyngiomas）。分子研究清楚地确定了这两个实体之间形态学差异的基础;乳头状颅咽管瘤存在可以用VE1单克隆抗体检测到的BRAF p.V600E突变，，而造釉质亚型存在CTTNB1突变，导致核β-catenin（连环蛋白）免疫反应性（Molecular studies have clearly identified the basis for the morphologic distinction between these two entities; papillary craniopharyngiomas harbour BRAF p.V600E mutations that can be detected with the monoclonal VE1 antibody while adamantinomatous subtypes have CTTNB1 mutations leading to nuclear beta-catenin immunoreactivity）{29453601;32965631}。
垂体母细胞瘤（Pituitary Blastoma ）
由腺垂体神经内分泌细胞、原始Rathke裂(Rathke’s cleft)细胞和原始滤泡星形细胞（ primitive folliculostellate cells ）混合组成的非常罕见的原始肿瘤称为垂体母细胞瘤。这些肿瘤是DICER综合征的标志{24839956;33644822}。
垂体后叶肿瘤和下丘脑肿瘤
垂体细胞瘤家族
被称为垂体细胞瘤的肿瘤一直被认为是垂体细胞的肿瘤（The tumours known as pituicytomas have long been recognized as neoplasms of pituicytes）{10716149;23887161}。然而，在最初描述时，梭形细胞嗜酸细胞瘤({12170092})和颗粒细胞瘤细胞起源不明，具有室管膜形态的肿瘤被认为是起源于蝶鞍的不寻常室管膜瘤[spindle cell oncocytomas {12170092} and granular cell tumours were of unknown cytogenesis at the time of their initial descriptions and tumours with ependymal morphology were thought to be unusual ependymomas arising in the sella tucic]。然而，正常的神经垂体包含与这些肿瘤相对应的垂体细胞亚型:存在浅色和深色梭形细胞、嗜酸细胞、颗粒垂体细胞和室管膜垂体细胞（the normal neurohypophysis contains subtypes of pituicytes that correspond to these tumours: light and dark spindle cells, oncocytic, granular and ependymal pituicytes exist ）{7188885}。因此，并不让人奇怪，经过缜密思考的分析{18992914}、生物标志物表达{19525896;23887161;24242699}和甲基化分析{29539639}表明，这些不同的肿瘤代表一个单一的疾病分类学实体的谱系，可以被归类为垂体细胞瘤的亚型。在这一分类中，提出了向新术语识别的过渡。然而，尽管在某些情况下存在重叠的特征，这些肿瘤的患者统计资料和临床结果似乎不同，但仍值得识别为不同的亚型。
神经元肿瘤（Neuronal Neoplasms ）
多年来已知存在鞍区神经节细胞瘤（gangliocytomas in the sella）;鞍区神经节细胞瘤可能是腺-下丘脑促垂体激素（adenohypophysiotropic hormones ）的来源，它们可能与PitNETs有关。最近，随着对下丘脑分化的激素活悦的神经细胞瘤的认识，神经元肿瘤的谱系已经扩大（The spectrum of neuronal tumours has recently been expanded by the recognition of hormonally active neurocytomas of hypothalamic differentiation）{30379651;31635149}。
原发性鞍区肿瘤的分级和分期
鞍区肿瘤患者的预后取决于肿瘤类型、增殖能力和疾病程度（The prognosis of patients with sellar tumours depends on tumour type, proliferative capacity and extent of disease. ）。目前还没有针对这些肿瘤的分级或分期系统，但这些是需要的。在设计这些系统时，应该考虑以下几点。
分级
在许多神经内分泌肿瘤中，分级是由增殖率（proliferative rate）决定的。然而，这并没有被证明仅在垂体中有价值。相反，预后因肿瘤类型而异{17961741;29067608;29453601;30481158;33852418}，某些肿瘤类型被认为是更具进袭性的(高风险PitNETs)，包括未成熟的Pit1谱系肿瘤{16316952;19170710;26743473}，Crooke细胞瘤{14508394;25635886;32145418}，零细胞瘤{31401793;32480370;25403448}和生化上无功能的静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤{10981760;25216855}。此外，还有稀疏颗粒性生长细胞肿瘤{16118335;20688896;21722151;23288882;25129651}和嗜酸干细胞瘤往往具有进袭性，对药物治疗具有抵抗性{199135;6261917;16995577}。稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤常表现为侵袭性大肿瘤{30035294;34135861}。
如果不可能完成手术切除，复发的概率和与临床相关再生长的时间与影像学肿瘤倍增时间相关（If complete surgical resection is not possible, the probability of recurrence and time to clinically relevant regrowth correlate with radiologic tumour doubling-time ）{24423330}。在这种情况下，仍未证实有丝分裂(常规或磷酸化组蛋白- H3辅助计数)、Ki-67标记指数和p53染色的预测价值[The predictive value of mitoses (conventional or phosphohistone-H3-assisted count), Ki-67 labeling index and p53 staining in this scenario remains unproven ]{19687686;31037500}。
分期
手术切除后的持续性疾病取决于肿瘤的大小和侵袭的范围{25732637;27663264}。外科医生和影像科医生作出了多种努力，以确定肿瘤向邻近神经解剖区域的延伸;也就是以Knosp分类定义了向海绵窦侧方延伸的程度{8232800}，Hardy分类概述了向鞍外和垂直延伸进入鞍上区域的程度[Hardy J. Transsphenoidal surgery of hypersecreting pituitary tumours. In:Kohler PO, Ross GT, editors. Diagnosis and Treatment of Pituitary Tumours. Int. Congress Series No.303.Amsterdam: Exerpta Medica; 1973. p. 179-98.]。Knosp 3级或更高级的海绵窦侵袭预示需要反复手术、放疗和/或药物治疗{28323946}。尽管磁共振成像(MRI)可以预测海绵窦侵袭，但精确确认侵袭往往需要手术和/或组织学检查。于2011年提出垂体肿瘤的病理报告模板（A pathology reporting template for pituitary tumours ）{21526962}，随后欧洲垂体病理小组（ the European Pituitary Pathology Group ）于2019年提出{31578606}。有必要就这些肿瘤的分期达成多学科共识，以研发可应用于个别患者的预测和预后评分（predictive and prognostic scores ）。
（a）大的侵袭性垂体神经内分泌肿瘤的冠状位磁共振成像（MRI）；
（b）大的侵袭性垂体神经内分泌肿瘤的矢状位磁共振成像（MRI）。
*混合肿瘤发生并代表所示的任何肿瘤组合;最常见的是混合性生长激素泌乳素细胞瘤。
#任何类型的肿瘤在临床上都可能是无功能的;
✟中度的高泌乳素血症可发生在向鞍上延伸的鞍上肿块，下丘脑紧张性多巴胺能抑制被中断，但很少超过150 ng/ml;泌乳素细胞瘤通常表现出肿瘤大小和PRL水平之间的特征相关性，而其他分泌PRL的肿瘤则没有。
☐GATA2和GATA3是副产物，与某些抗血清有交叉反应性。
