目的:

伽玛刀(GK)立体定向放射外科治疗(SRS)越来越多地被用作十个或以上脑转移瘤(BM)患者的初始治疗。然而，这种做法的临床和剂量后果还没有得到很好的证实。

随着筛查技术、诊断成像和系统性治疗的进步，不幸的是，原发性癌症诊断后患者的生存期延长，脑转移瘤(BM)是一种常见的疾病。放射治疗在脑转移瘤的治疗中起着重要作用。对于高负荷颅内疾病患者，全脑放疗(WBRT)历来是优于立体定向放射外科治疗(SRS)的首选治疗方式。然而，相对于WBRT, SRS具有一些优势，包括显著降低神经认知功能下降的发生率和程度，有最小程度的脱发，与WBRT所需的1-3周相比，在1-几天内完成。决定采用WBRT而不是SRS，有时是由于相信许多脑转移瘤患者的远处大脑部位可能被植入微转移病变。因此，从理论上讲，对整个大脑进行照射可能会带来生存优势。然而，BM的数目已被证明不是临床有意义的总体生存的预后指标。此外，全身治疗的改善延长了广泛颅内疾病治疗后的总体生存期。因此，为了避免WBRT相关的毒副作用，更多的放射肿瘤学家为广泛的BM提供先期SRS治疗而不是WBRT。尽管有这种趋势，但尚不清楚使用SRS治疗10个或10个以上脑转移瘤的临床和剂量学结果。

本研究试图确定在一次治疗中对10个或更多的病变进行伽玛刀(GK) SRS治疗的患者的大脑累积辐射剂量及其相关临床结果。

方法:

我们在一个单中心医疗机构对30例在一个疗程内接受GK SRS治疗的有10个或更多脑转移瘤的患者进行回顾性分析。我们利用MIM软件勾画全脑轮廓，并从所有治疗病变中得出累积剂量，以确定照射到全脑的平均剂量。患者的结果通过检查图表来确定（We utilized MIM Software to contour the whole brain and accumulated the doses from all treated lesions to determine the mean dose delivered to the whole brain. Patient outcomes were determined from chart review. ）。

我们对2014年11月至2018年12月期间在 Northwestern Medicine接受GK SRS治疗10个或10个以上脑转移瘤的所有患者进行单中心回顾性分析。该研究获得了美国西北大学机构伦理审查委员会的批准，用于回顾性评估Leksell GammaPlan (Elekta, Stockholm, Sweden)数据中对大脑的辐射剂量和相关临床结果。为了进行分析，我们将Leksell GammaPlan患者数据导入MIM软件(Beachwood, OH, USA)，然后使用MIM勾画全脑轮廓。然后，我们累积了所有治疗病变的剂量，并从全脑轮廓中导出相应的剂量-体积直方图数据。根据这些数据，我们确定了全脑平均受照剂量的主要终点，以及接受至少3Gy、5Gy和12Gy累计剂量的大脑体积和百分比。患者信息和结果通过回顾性图表审查确定。使用GraphPad Prism Version 9.1.0 (GraphPad Software Inc, San Diego, California, USA)进行统计分析，包括多个不配对t检验函数用于分组分析，p<0.05组为差异有统计学意义。生存评估采用Kaplan-Meier法，生存差异采用log rank检验。Pearson s r用于评估变量之间的相关性，Pearson s r为正表示被测变量之间正相关。采用中位数和极差法总结连续特征。

结果:

我们队列治疗的中位病灶数目为13个(范围为10 - 26个)，共427个病灶。全脑平均受照剂量为1.8±0.91 Gy(范围为0.70 ~ 3.8 Gy)。全脑平均受照剂量与治疗病灶数目无关(Pearson r=0.23, p=0.21)，但与肿瘤体积密切相关(Pearson r=0.95,p <0.0001)。总体生存率与病变数目或肿瘤聚集体积之间无显著相关性（There were no significant correlations between overall survival and number of lesions or aggregate tumor volume.）。14例患者(47%)接受了额外的SRS治疗，6例患者(20%)接受了全脑放疗(WBRT)， SRS治疗后中位时间为6.6个月(范围为3.0-50个月)。2例患者(6.6%)在SRS治疗后发生2级放射性坏死，超过早期WBRT（Two patients (6.6%) developed grade 2 radionecrosis following SRS beyond earlier WBRT. ）。

30例患者，每个患者中位治疗13个肿瘤(范围10-26个肿瘤)，共427个肿瘤(表1)。中位肿瘤体积为4.70 cm3(范围为1.30-45.2 cm3)。根据50%等剂量线规定，中位边缘剂量为20Gy(范围12-20Gy)。平均治疗时长为291.8分钟(206.1-440.5分钟)。组织学肿瘤类型包括非小细胞肺癌(NSCLC, 14例)、乳腺癌(5例)、胃肠道癌(GI, 4例)、黑色素瘤(2例)、唾液腺管癌(2例)、神经内分泌癌(2例)和肉瘤(1例)。11例(37%)患者之前接受过WBRT治疗。图1显示了一个具有说明意义的病例，显示了初始MRI成像，GammaPlan 3Gy和18 Gy等剂量线的剂量分布，以及治疗后6周MRI上GK SRS的反应。

全脑平均受照剂量为1.8± 0.91 Gy(范围为0.70-3.8 Gy)， 83%的患者平均脑受照剂量小于3 Gy。中位受照至少12 Gy的脑体积为7.71 cm3(范围为2.97-77.2 cm3)，相当于脑体积的0.50%(范围为0.17%-4.1%)(表2)。受照至少5 Gy和至少3 Gy的中位脑体积分别为32.9 cm3(范围为12.4-400 cm3)和99.3 cm3(范围为33.2-821 cm3)，分别相当于受照至少5 Gy的脑体积的2.3%(范围为0.73%-22%)和受照至少3 Gy的脑体积的7.2%(范围为2.0%-44%)。转移瘤数目与治疗体积之间无相关性(p=0.22)。转移瘤的数目与脑平均受照剂量之间也没有关联(p=0.21)(图2，左)。转移灶的数目与受照至少3Gy (p=0.42)、至少5Gy (p=0.31)或至少12Gy (p=0.35)的脑体积无关。然而，聚集肿瘤体积与较高的大脑平均受照剂量显著相关(Pearson r=0.95, p<0.0001)(图2，右)，以及受造至少12 Gy (p<0.0001)、5 Gy (p<0.0001)和3 Gy (p<0.0001)的大脑体积显著相关。GI癌转移灶的肿瘤体积明显大于NSCLC (p=0.033)或乳腺癌(p=0.017)原发灶的转移灶，但在原发灶组织学上没有其他显著差异。

所有患者GK SRS后的中位生存期为10个月，乳腺癌、GI癌和NSCLC的中位生存期分别为9.9个月、3.5个月和14个月(表3)。GI癌和NSCLC之间的总体生存期有显著差异(p=0.042)， GI癌和其他诊断之间的总体生存期有显著差异(p=0.040)，但GI癌和乳腺癌之间无显著差异(p=0.080)。总体生存率与病变数目(p=0.79)(图3，左)、合计肿瘤体积(p=0.94)(图3，右)或全脑平均受照剂量(p=0.95)之间无显著相关性。14例患者(47%)接受了额外的SRS治疗，6例患者(20%)接受了WBRT, SRS治疗后中位时间为6.6个月(范围为3.0-50个月)。2例患者(6.6%)发生2级放射性坏死。1例患者在SRS治疗17 BM(肿瘤体积11.8 cm3)后5.0个月发生放射性坏死，平均全脑受照剂量为2.2 Gy, 12 Gy体积为24.0 cm3;SRS前11个月WBRT史也值得注意，总剂量为37.5Gy，15次分割。另一名患者在SRS之前发生了病理证实的放射性坏死，从之前的WBRT到总剂量30 Gy(10次分割)，CyberKnife放射治疗3个病灶(包括20 Gy的单次分割照射发生坏死的左侧顶部肿瘤)。然而，该患者经GK SRS治疗18 割BM(肿瘤体积11.3 cm3)，全脑平均受照剂量2.2 Gy, 12 Gy体积19.8 cm3后，在GK SRS治疗后存活了26个月，没有发生额外的放射性坏死。

讨论：

为了避免已知的WBRT的神经认知副作用，放射肿瘤学家越来越多地选择SRS而不是WBRT来治疗高负荷颅内疾病。在最近对美国放射肿瘤学家的一项调查中，42.4%的医生表示他们愿意在不使用WBRT的情况下治疗多达10个颅内病变，而17.2%的医生愿意治疗更多的。随着对广泛脑转移瘤患者进行SRS治疗的研究不断证明这种方法的安全性和有效性，这些百分比可能会上升。中位全脑受照剂量为1.4 Gy，超过83%的患者在治疗多达26个肿瘤时接受的剂量低于3 Gy，我们的数据为在单次GK SRS治疗10个或更多的脑转移瘤的安全性和可行性提供了额外的剂量学证据。此外，19例患者中有11例(58%)之前没有接受过WBRT，不需要SRS治疗后的WBRT，这使得许多患者避免了WBRT的神经认知副作用。

我们的数据与Bowden及其同事进行的一项研究类似，该研究包括了在单次SRS治疗中接受15或15个以上脑转移瘤(15-39个脑转移瘤)的患者，他们的中位全脑受照剂量为2.58 Gy, 79%的患者受照的剂量小于3 Gy。Bowden和他的同事报道了转移病灶的数目与全脑的剂量或受照至少3Gy、5Gy或12Gy的大脑体积之间没有显著的关系，但发现肿瘤体积与这些剂量参数之间有显著的关联。类似地，我们没有发现颅内病变的数目与相应的全脑受照剂量(图2(左)，p=0.21)或受照至少3 Gy (p=0.42)、5 Gy (p=0.31)或12 Gy (p=0.35)的大脑体积之间的显著关系;同样，我们发现肿瘤合计体积和全脑剂量(图2(右)，p<0.0001)与受照至少3 Gy、5 Gy或12 Gy (p<0.0001)的脑体积之间存在高度显著的关联。对脑受照剂量测定，这些数据强调了肿瘤体积的重要性，而不是转移病灶的数目（These data highlight the importance of tumor volume, not number of metastatic lesions, on brain dosimetry）。

研究还表明，转移性脑瘤的总数不能预测肿瘤控制或脑相关生存。在一项对1921例接受SRS治疗的BM患者的研究中，Karlsson和他的同事证明，2个、3 - 4个、5 - 8个或8个以上转移瘤患者的中位总体生存期没有显著差异。此外，Chang和同事表明，在323例接受SRS治疗BM的患者中，1 ~ 5、6 ~ 10、11 ~ 15或超过15个脑转移瘤的患者中，中位生存期没有显著差异。与这些研究一致，我们没有发现总体生存期与转移病灶数目之间存在显著相关性(图3(左)，p=0.79)。虽然较大的肿瘤体积与较差的总体生存率相关，但在我们的数据中并没有发现显著的相关性(图3(右)，p=0.94)。与非小细胞肺癌相比，我们确实发现原发性GI（胃肠道）癌患者的肿瘤体积较大(表1,25.0 cm3 vs 4.50 cm3, p=0.033)。此外，GI癌患者srs后的总体生存结果较NSCLC患者更差(表3,3.5个月vs . 14个月，p=0.042)。虽然胃肠道肿瘤在发生脑转移后与一些最糟糕的生存结果相关，转移性胃肠道肿瘤患者通常比非小细胞肺癌患者预后更差，且不清楚这些差异是否会在更大的队列中持续。在其他原发性组织学中，我们没有发现肿瘤体积和总体生存率之间的任何其他显著联系。我们队列中有2例患者(6.6%)在SRS治疗后发生放射性坏死，这低于Varlotto等报道的因脑转移而接受GK的患者的11.4%和Korytko等报道的30%的发生率。然而，我们所有患者SRS治疗后的中位生存期为10个月，少于放射治疗后发生放射性坏死的中位1-2年时间。在GK治疗10个以上病灶后发生放射性坏死的唯一患者也曾接受过WBRT(总剂量为15次分割37.5 Gy)，且肿瘤体积大于2 cm3 (11.8 cm3)，所有这些都可能导致SRS治疗后发生放射性坏死的风险增加。

本研究受限于回顾性设计和固有的选择偏倚。正在进行的前瞻性试验包括在MD Anderson癌症中心对4 - 15个脑转移瘤的患者进行的单中心随机III期临床试验，该试验随机分为SRS组和WBRT组 (ClinicalTrials.gov标识符:NCT01592968)，以及一项在荷兰进行的类似试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02353000)，目前正在招募4 - 10个脑转移瘤患者。此外，还有多中心的加拿大国家癌症研究所-加拿大癌症试验组(NCIC - CCTG) CE7试验，比较SRS与WBRT治疗5 - 15 个BM (NCT03550391)。这些前瞻性试验将为10个或以上脑转移瘤患者的最佳治疗提供理想的1级证据，并进一步阐明该患者群体的剂量学和临床结果。

结论:

GK SRS治疗有10个及以上脑转移瘤的患者的全脑平均受照剂量较低，放射性坏死率可接受。该策略使大多数患者避免后续接受WBRT。

许多放射肿瘤学家将SRS作为许多脑转移瘤患者的初始治疗，以避免与WBRT相关的毒性。来自临床和剂量分析的数据表明，接受GK SRS治疗10个或更多个脑转移瘤患者全脑平均剂量仍然很低，不能近似于WBRT剂量，并且与可接受的放射性坏死率相关。正在进行的随机试验将为这一具有挑战性的临床场景提供前瞻性证据。