他汀类药物属于羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,临床上主要用于降低血清胆固醇,治疗高血脂症,源于对一个患“家族性高胆固醇血症”的小男孩的治疗。但后来人们发现它具有预防卒中及心血管疾病的作用,主要用于心脑血管病的一级和二级预防。目前他汀类逐渐形成了一个大家族,以七大他汀为代表的,新生代层出不穷。
他汀类药物同时具有改善内皮细胞功能,稳定逆转斑块等作用,因此具有预防卒中及心血管疾病的作用。目前他汀已成为抗动脉粥样硬化,降低心血管疾病风险的基石。
专业打酱油者反而成为主业?其实不然。动脉粥样硬化性心脑血管疾病是我国居民健康的首要威胁,患病者高达3.3亿,而血脂异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一。他汀对动脉粥样硬化性疾病的应用由打酱油,变成了主业!
他汀类药物对动脉粥样硬化性疾病的作用,其实是治标又治本。
人们发现他汀类药物能有效抑制颅内动脉瘤的发展其实不完全是一个意外。
他汀类药物保护颅内动脉瘤,抑制动脉瘤的发展与增大,并减少未破裂动脉瘤的破裂风险,已经有较多的临床证据。多项研究结果显示,任何他汀类药物均是颅内动脉瘤破裂的保护因素,而且小剂量保护效果优于大剂量。这些发现过程,有时看起来真像一个意外。
颅内动脉瘤的发生率达7%,增长率达10%,发生发展严重影响人们的生活;而颅内动脉壁中间层的变薄以及内弹力层的退变是颅内动脉瘤形成的主要原因,内皮损伤与修复失衡在颅内动脉瘤形成中起重要作用。正是这一点,将他汀类药物和颅内动脉瘤连在一起,意外变成了必然。
他汀类药物是第一个被证实可以影响循环中内皮祖细胞水平的药物,可以调节内皮细胞的损伤与修复。研究显示,他汀类药物能增加心脑血管病患者内皮祖细胞数量并伴随着内皮细胞功能的改善。而颅内动脉瘤患者的内皮祖细胞数量明显降低并出现功能障碍,因此人们有理由推断,内皮祖细胞介导的血管新生是阿托伐他汀延缓动脉瘤发展的作用靶点之一。动物实验证实,一定剂量的辛伐他汀可抑制或中断大鼠脑内动脉瘤的发育,并且该作用与其降低胆固醇的机制无关,而与其在血管壁处的抗炎作用有关。
既然他汀类药物对血管功能有重要的调节作用,对动脉瘤的发展有保护作用,那是否可以广泛地应用他汀来预防动脉瘤呢?
有研究显示,他汀类药物对于颅内动脉瘤存在剂量依赖的“双向作用”,并且该现象在不同的他汀类型药物之间存在一定差异。研究表明,小剂量的辛伐他汀会加剧大鼠颅内动脉血管壁的氧化应激反应,对其颅内动脉壁的结构产生一定的破坏作用,导致其动脉瘤的发生;而高剂量的辛伐他汀可抑制或中断大鼠脑内动脉瘤的发育。普伐他汀对大鼠颅内动脉瘤的作用同样存在剂量依赖的双向作用。
另一方面,是药三分毒是一个不能回避的现实问题,他汀也不能免俗。目前最常用的他汀类药物,实际引起肝转氨酶升高的发生率约为1%-2%,多发生在用药3个月之内,而且副作用与剂量有关,大剂量容易发生,停药或减量服用后大部分可以恢复。
因此对未破裂颅内动脉瘤应用他汀类药物治疗,并非有百利而无一害,仍应采取谨慎的态度。
整体上,他汀类药物对于未破裂颅内动脉瘤具有保护作用,不过剂量上需要适量。他汀类药物与颅内动脉瘤的关系,如亲情,而非君子之交,过少有害,适量有益,过多则有害。
参考文献:
1.翟晓东 于嘉兴 马永杰 毛明利 张鸿祺.他汀类药物治疗未破裂颅内动脉瘤的研究进展.中国脑血管病杂志,2018,15(5):256-260.
2.Kampei Shimizu,et al.Candidate drugs for preventive treatment of unruptured intracranial aneurysms: A cross sectional study.PLoS One. 2021 Feb 12;16(2):e0246865.
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医学博士
强联智创(北京)科技有限公司 首席医学专家
神经外科副主任医师