患者为44岁女性，于2016-07-07主因“间断性头痛伴记忆力下降20余天，加重1天”首次就诊。完善术前检查后，行左颞叶占位切除术，术后组织病理为：（左颞）间变性星形细胞瘤（WHO 3级），分子检测提示：IDH1/2野生型，MGMT启动子甲基化阳性，术后按照Stupp方案实施同步放化疗，后续联合长周期TMZ辅助化疗，患者病情控制良好，完全缓解（CR）时间大于3年零3个月。于2020-04-16原左颞胶质瘤复发，遂行左颞叶复发胶质瘤切除术，术后整合病理为：胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHO CNS 4级。二次术后行TMZ联合肿瘤电场治疗（TTFields），并辅以抗血管生成靶向治疗（安罗替尼10mg）。在整个治疗过程中，天津医科大学总院神经外科俞凯主任团队对该患者实施全程管理和规范化治疗，并以患者为中心，基于分子学特征，实施个体化治疗，总生存期超过5年，治疗效果良好。
01
患者基本情况
39岁，女性
主诉：间断性头痛伴记忆力下降20余天，加重1天
查体：感觉性失语，MMSE评分25分，MoCA评分：24分
02
诊治经过（第1次手术）
患者第1次急诊来院，在就诊过程中，突发神志不清，遂紧急行头CT平扫，提示左颞出血性病变（图1A-B） 为进行鉴别诊断，行头CTA，以除外脑血管畸形引起的出血（图1C-D）。同时，行头MRI增强（图1E-H），结合影像学特点，考虑肿瘤卒中，高级别脑胶质瘤可能性大 完善术前评估，无手术禁忌，遂紧急行左颞出血性病变切除术 术中所见：病变呈灰红色，鱼肉样，质软，血供丰富，可疑肿瘤组织与周边脑组织边界不清，镜下行影像学全切肿瘤（GTR），手术顺利
图1.首次术前影像评估（2016-07-08）。A-B：头CT平扫；C-D：头CTA；E-H：头MRI增强
03
首次术后病理及解读
第1次术后的组织病理学（图2）示，肿瘤呈弥漫浸润性，肿瘤细胞密度高，异型性明显，细胞核大，染色深，可见明显的核分裂像，镜下视野内无小灶性坏死和肾小球样的血管增生。结合免疫组化染色，GFAP(+)、EMA(部分+)、Olig-2(+)、NF(间质+)、ATRX(部分+)、IDH1(±)、NeuN(-)、P53(部分+)、MGMT(±)、Ki-67 26.5%，组织学诊断为：（左颞）间变性星形细胞瘤，WHO 3级。
第1次手术后，《2016WHO中枢神经系统肿瘤分类第4版修订版》刚出版不久，故只进行了初步的基因检测，结果显示，IDH1/2野生，MGMT启动子甲基化阳性，整合报告为：间变性星形细胞瘤，IDH野生型，WHO 3级。
图2.首次术后的组织学病理
04
第一阶段全程管理和规范化治疗
术后组织实施脑胶质瘤MDT，按照间变性星形细胞瘤的临床管理路径，患者采用了Stupp方案，术后同步放化疗，联合5/28方案的术后TMZ辅助化疗。
2016-07-25开始实施同步放化疗（TMZ：75mg/m²，放疗方案为：60Gy/30f，见图3）。
TMZ辅助化疗期间，毒副作用小，无严重不良反应，患者的依从性高，选择了长程的TMZ辅助化疗。 在TMT辅助化疗的前2年，血液毒性是0度，无肝肾功损害，KPS评分是90-100分，每3个月行1次影像学复查，术腔及周缘脑组织无新的强化灶。但在TMZ辅助化疗后期，病人间断出现1-2度的血液毒性，主要表现在白细胞和粒细胞下降。这时给患者临时注射1-2次粒细胞集落刺激因子（G-CSF），患者的白细胞很快恢复正常，因而患者没有终止化疗。 2019-10-18常规行影像学复查示，T2flair逐渐缩小，T1增强未见新发病灶，结合其临床特征：a.未使用激素控制症状；b.无神经功能障碍，按照RANO标准，为完全缓解（CR）。截止到2019年底，患者完全缓解（CR）时间大于3年零3个月。术后TMZ辅助化疗及随访关键节点的影像学（见图4）。
在2020年1月，新冠疫情突然暴发。受到疫情的影响，患者未能进行常规的随诊复查。2020年4月，患者出现间断性言语不利，遂来院就诊，于2020年4月16日行头MRI增强示：原左侧颞叶手术残腔边缘新发出现局部“小结节样”强化影（见图5），强化影有占位效应，周围有明显的脑水肿，综合考虑后，判定为脑胶质瘤复发。
05
复发后的诊治要点
临床评估（语言和认知功能）：1.患者赘语比较多，答非所问。2.患者对口语的理解下降，言语错乱，复述能力减退。 基于病人的影像学和临床症状，考虑为左颞脑胶质瘤局部复发，手术指征如下，1.病人有新发的局灶性神经功能障碍；2.影像学进展明显；3.强化影有明显的占位效应；4.通过本次手术切除，能切除85%以上的影像学强化，甚至可以行影像学全切除（GRT）；5.患者无心肺肝肾异常等手术禁忌；6.家属手术意愿强烈，知情同意并理解认可手术风险及获益。 于2020-05-06，在多模态影像导航联合术中B超辅助下，对患者实施了左颞复发胶质瘤切除手术，按照En bloc方式进行切除（图7），达到肿瘤影像学切除完整（GTR），手术顺利（见图7）。
图7.多模态影像导航联合术中B超辅助左颞复发胶质瘤切除手术
术后6小时复查头CT和术后72小时内复查头MRI增强显示，肿瘤达到了影像学全切除（GTR，图8）。
图8.二次术后影像学复查（GTR）。A-D：术后6小时复查头CT平扫提示，肿瘤切除满意，手术残腔、硬膜下及硬膜外无出血。E-F：术后72小时内头MRI增强提示，原左颞手术残腔边缘的强化影消失，影像学全切除（GTR）
06
二次术后病理及解读
第二次的组织病理和第一次非常接近，仍然表现为细胞密度高，仍然没有找到小灶性坏死和肾小球样的血管内皮细胞增生，免疫组化也跟上次非常像，结合免疫组化，组织学诊断仍然考虑间变性星形细胞瘤WHO 3级（图9）。
术后分子检测显示，MGMT启动子甲基化阳性，IDH1和IDH2野生型，1p19q染色体无联缺失，可以除外少突胶质细胞。TERT突变，EGFR扩增，CDKN2A和CDKN2B的缺失，7号染色体扩增和10号染色体缺失，根据c-IMPACT-NOW更新3，可以考虑为具备胶质母细胞瘤的分子特征，WHO 4级。其整合诊断为：弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHO 4级（见图10）。
07
第二阶段全程管理和个体化治疗
我们再次组织神经病理、放疗以及影像科，进行了复发胶质瘤术后MDT，给患者制定了个体化的方案。对于复发胶质瘤是否实施再程放疗，需要充分考虑患者复发时间、位置和范围。对于这个病例，病人第1次术后放疗后，PFS时间大于3年，属于原位复发，MDT时，放疗科推荐该患者可再程放疗，并向患者交待再程放疗的风险，患者和家属比较犹豫。
2020年5月份，恰逢是肿瘤电场治疗（TTFields）在中国大陆正式上市。按照国家卫健委脑胶质瘤诊治规范（2018版），患者为复发高级别胶质瘤，分子诊断为胶质母细胞瘤，推荐使用TTFields，患者及家属权衡利弊后，最后拒绝了再程放疗，选择了肿瘤电场治疗。 这个病人遵照相关指南及流程进行了TTFields治疗。另外，我们也成立以护士长为组长的TTFields管理和随访小组。我们对使用TTFields的患者，除设备技术人员进行指导外，对病人使用TTFields使用期间并发症的处理还是以我们的护理团队为主，同期进行规律随访。这个病人很幸运，整个使用TTFields期间，无严重的皮肤不良反应（图12）。
在第二次术后第7月，行影像学复查，手术残腔及边缘无强化，再结合病人的临床表现，一般情况可以，无失语，KPS：90分，按照RANO标准，初步评定稳定状态（PD）（图13）。
图13. 2020.12.17二次术后7月随访，患者的影像学及一般情况，按照RANO标准，为稳定状态（PD）
我们回顾了患者佩戴肿瘤电场的依从程度，使用强度能达到91%，每天佩戴时间接近22小时（图14）。
图14. 患者使用TTFields的依从度（91%，21.84小时）
该患者左颞胶质瘤复发后再次手术，术后进行了个体化治疗，并实施了肿瘤电场治疗，肿瘤控制理想，患者无神经功能缺失。病人可以跟家人一块儿生活，可以参加同学朋友聚会，提高了生活质量，社会活动参与度高。从另一方面证实，电场治疗用于治疗复发胶质瘤是安全有效的（因涉及患者隐私，相关视频及照片未提供）。
08
肿瘤进展，基于分子学特征，
联合抗血管生成靶向药物，
实施个体化治疗
2021-03-12常规影像学复查时，发现左颞占位进展明显。再次组织影像科和放疗科进行了案例讨论，为患者制定个体化方案。该患者的强化十分特殊，特点是残腔周围脑实质内有一个“花环样”强化，周围有栅栏样的微小坏死，我们推测这个“栅栏状”的微小坏死与TTFileds使用后引起局部血管通透性的改变有关，以至于出现了不同部位和时期的差异，从而造成影像上强化方式的不同，综合考虑为后为左颞胶质母细胞瘤的影像学进展（图15）。
对于该患者，这时还是可以考虑进行一个再程放疗。但是从影像学来看，这个强化方式，范围比较大，如果做放疗的话，副损伤的风险会较大，向患者及家属交待相关获益及风向后，最后患者还是没有考虑进行再程放疗。
遵循以病人为中心的原则，我们为患者制定了个体化方案。贝伐单抗用于复发胶质瘤有相对高的循证医学证据。但贝伐单抗是单一靶点。另外，它需要静脉输注，使用期间病人的舒适度和体验感差。近几年泛靶点的抗血管生成药物安罗替尼上市后，真实世界显示其可用于复发胶质母细胞瘤的治疗，疗效令人欣喜，给复发胶质瘤患者带来新希望。复习病人复发后基因检测，VEGFR突变，PDGFR融合基因，FGFR突变，与安洛替尼的作用靶点一致（图15）另外，安罗替尼为小分子药物，透过血脑屏障更好一些。基于上述几点，按照个体化治疗的原则，在患者知情同意情况下，最终治疗方案为：TMZ辅助化疗+TTFields，联合抗血管生成靶向（安罗替尼10mg）。
图15. 2021-03-12常规影像学，发现肿瘤进展，实施个体化治疗，加用抗血管生成靶向药物，最终为：TMZ辅助化疗+TTFields，联合抗血管生成靶向（安罗替尼10mg）
令人欣喜的结果出现了，在2021-06-14再次行影像学复查（见图16、图17和图18），T1增强显示肿瘤进展被明显抑制，肿瘤的占位效应也减轻，患者的临床症状没有恶化。按照RANO标准，可以评估为部分缓解（PR）。
二次术后，我们组织了多学科会诊（MDT）。同时，结合最新的胶质瘤分子诊断进展，分析了组织学病理和分子病理，基于分子学特征，进行个体化的治疗，包括TMZ辅助治疗，还应用最新的肿瘤电场治疗和抗血管生成靶向治疗（安罗替尼10mg）（图20）。 使用安洛替尼后2个月，患者影像学改善明显，按照RONA标准，达到了部分缓解标准（PR）。截止到2021年7月，患者左颞脑胶质瘤复发后，进行再次手术切除和综合治疗，其二次术后总生存期（OS）超过1年，复发后无症状生存期（PFS）超过10个月。病人首次诊断左颞脑胶质瘤后的总生存期超过5年。这个病人的OS和PFS都明显好于既往报道的IDH野生型脑胶质母细胞瘤。除了病人的个体差异、肿瘤异质性和高依从性外，也可能与我们天津医科大学总医院神经外科脑胶质瘤专业组在临床实践过程中，注重基于胶质瘤诊治的最新诊治理念，对患者实施全程管理和个体化治疗有关。
09
小结和思考
张文学教授：
专家简介
天津医科大学总医院放疗科主任，主任医师，硕士生导师
卫生部医疗援黔专家团核心专家
中国研究型医院学会放射生物与多模态诊疗专委会委员
中国医师协会脑胶质瘤专委会放疗学组委员
中国抗癌协会神经肿瘤专委会青年委员
中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员
中国医疗装备协会放射治疗装备协会常委
北京医学奖励基金会肺癌专家委员会常委
天津医师协会放疗专委会副主任委员
天津医学会放射治疗学分会常委
天津市抗衰老学会普通外科专委会常委
天津市中西医结合学会临床营养治疗专委会委员
天津医学会肿瘤学会委员
天津市抗癌协会神经肿瘤专委会委员
天津医师协会精准医疗委员会委员
