《Cancer Radiotherapy》咋整2022 年6月刊载[26(4):557-562.]法国尼斯Centre Hospitalier Universitaire de Nice的S Sumodhee , V Atallah , R Kinj 等撰写的《分割立体定向放射治疗垂体腺瘤:以5次分割照射35Gy进行大分割立体定向放射治疗的替代升级方案。Fractionated Stereotactic Radiation Therapy for Pituitary Adenomas: An alternative escalating protocol of hypofractionated stereotactic radiotherapy delivering 35Gy in 5 fractions》（doi: 10.1016/j.canrad.2021.08.021. ）。

目的:

评估大分割立体定向放疗(HSRT)治疗垂体腺瘤(PA)患者的疗效和毒性。

垂体腺瘤(PA)分为内分泌活跃型(功能型)和无功能型，两者的治疗目标不同。对无功能性PA的治疗旨在控制肿瘤生长，预防或逆转视觉障碍和内分泌障碍。功能性PA治疗的主要目标之一是激素的缓解和正常化。手术是标准的治疗方法，通常可以治愈。但根据既往研究，术后复发的患者占比为24% - 80%，内分泌活跃型肿瘤和进袭性亚型的复发率较高。

放射治疗是不能手术的或复发性PA的一种选择。立体定向放射技术包括单次分割放射外科(SRS)或常规分割立体定向放射治疗(FSRT)，被广泛报道为治疗PA的有效方法。立体定向放射技术主要涉及伽玛刀系统或射波刀系统。到目前为止，大多数发表的研究使用伽玛刀系统作为SRS治疗的技术和剂量主要是一次分割。

一些作者认为，大分割立体定向放疗(HSRT)是治疗邻近视神经束病变的一种有吸引力的替代治疗方案。这些报告中使用的每次分割剂量从5Gy(总边缘剂量25Gy)到7Gy(总边缘剂量21Gy)不等。

尽管控制生长的效果从87%到100%不等，激素控制仍然是内分泌活性PA的一个问题。SRS治疗后内分泌缓解从14%到66.9%不等。尽管数据有限，但HSRT治疗后的结果相似，激素正常化率从17%到54%不等。

有报道称，使用低于标准剂量的处方剂量可增加无功能PA的复发率。对使用伽玛刀系统的SRS治疗的研究评估表明，较高的边缘辐射剂量与较好地控制腺瘤生长和生化缓解显著相关。

我们假设，使用先进的精确照射平台，将35Gy的剂量以7Gy的5次分割逐步增加，在不增加毒性的情况下产生胶好的疗效。我们研究的目的是评估使用替代HSRT逐步升级方案治疗PA的患者的这一假设，该方案以5次分割照射35Gy。

材料和方法:

2007年6月至2017年3月，在Antoine Lacassagne癌症中心29例垂体腺瘤患者接受替代HSRT治疗。射波刀治疗，处方剂量为35Gy，5次分割，每次分割7Gy。计划剂量为35Gy，分5次照射，并以环绕PTV的等剂量线处方照射剂量。计划参数是固定的，因此处方的等剂量线覆盖了95%以上的PTV（Planification parameters were fixed so that the prescribed isodose covered more than 95% of the PTV.）。

平均的等剂量线为80.46% [范围, 78-90]. 选择的等剂量线一般为80%，但医生或物理师可以选择(从78%到82%)以调整处方剂量，提高覆盖率或保护危及器官（OAR）。视觉器官的约束是Dmax<25 Gy。脑干的约束剂量是Dmax <31 Gy, D0.5cc <1 Gy。在一些具有挑战性的情况下，照射到关键结构(特别是视束)的剂量超过了耐受（For some challenging cases, the dose delivered to critical structures (in particularly for optics tracts) exceeded tolerances. ）。在这些情况下，医生和物理师会讨论以找到对覆盖范围和危及器官（OAR）受照剂量之间的折衷（to find a compromise between coverage and dose to OAR）。视交叉最大受照剂量为20.8 Gy[范围为9.6-32.6]，3例视交叉最大受照剂量超过25 Gy。所有照射数据汇总于表2。

通过每年一次的MRI评估放射影像学反应。在HSRT治疗后每年对激素血液样本进行评估。

结果:

共纳入29例患者，年龄23 -86岁，中位年龄54岁。12例患者因复发接受HSRT，12例患者接受术后辅助HSRT，5例患者未接受手术治疗。中位随访期为47个月，局部控制率为96%。1例患者治疗后73个月出现肿瘤照射野外再生长。大多数(18例，62%)PA为内分泌活跃性。经HSRT治疗后，8例(44%)患者初始分泌完全缓解，4例(23%)患者初始分泌部分缓解。4例(14%)患者出现2级或2级以上的急性放射性毒副作用。1例患者出现4级视力障碍。（After HSRT, 8 patients (44%) presented complete response on initial secretion, 4 patients (23%) presented partial response on initial secretion. Four patients (14%) presented grade 2 or more acute radiation toxicities. One grade 4 visual disorder was observed for one patient. ）

4例(14%)患者表现出2级或2级以上的急性放射毒副作用，包括头痛(3例，2级)和神经损伤(V1和V2神经的神经性疼痛)(1例，3级，采用镇痛和短疗程类固醇治疗)。所有急性毒副作用在放射治疗后的几个月内消失。

1例患者为4级视力障碍(单眼失明unilateral cecity)。对于该患者，视神经交叉受照最大剂量为32.6 Gy，受照超过25 Gy的视交叉体积为0.07 ml。其他患者未观察到其他视觉障碍。

7例(24%)患者在放疗前出现垂体功能障碍。放疗后，1/7(14%)的患者出现激素缺乏加重。在其他22例没有垂体障碍的患者中，4例(18%)出现与HSRT治疗相关的新的放疗后激素缺乏(1例为中枢性甲状腺功能减退，1例为继发性肾上腺素缺乏，2例为混合性缺乏)。

讨论：

本研究介绍了29例PA患者的治疗结果，采用替代HSRT方案，使用射波刀系统，以5次分割照射35 Gy。我们报告了96%的局部肿瘤控制率和48%患者的肿瘤体积缩小，中位随访期为47个月。我们的结果与之前的研究的随访评估SRS治疗(87% -100%)或FSRT(91%-100%)后的局部肿瘤控制率相似，如表4所示。

当治疗目标是控制激素时，内分泌活跃的PA是出了名的难以用放射疗法治疗的。Minniti等人回顾了5项临床研究，共115例患者，报告了总剂量在45 - 52.5 Gy之间的FSRT治疗后，生化治愈率为36-80%。根据以往的主要研究，SRS治疗后内分泌缓解在14% - 66.9%之间。Puataweepong等描述对13例内分泌活跃PA，边缘剂量为25Gy的局部控制率为97.5%，内分泌缓解率为54%。这比我们的研究好一点，但Killory等发现内分泌控制率(20%)较Puataweepong等以相同的分割治疗的差。

只有少数先前的研究描述了HSRT治疗后内分泌缓解率(最大边缘剂量为5次分割25Gy)，显示内分泌缓解率从17到54%不等。由于内分泌分泌类型、治疗前激素水平和激素正常化定义等基线特征不同，各研究之间的激素正常化比较困难。然而，我们的研究表明，内分泌活跃的PA的激素控制率相对较高，显示44%的激素缓解率(不服药)和23%需要抗激素治疗达到激素正常化。放疗后内分泌活跃PA的激素控制仍然具有挑战性，在我们的研究中，较高的照射剂量可能是增加激素控制的机会。Lee等研究显示，接受边缘剂量>25 Gy，最大剂量>50Gy伽玛刀组(SRS方案)的患者比其他的对激素控制较好，缓解较快。尚不清楚高剂量HSRT对激素控制的疗效。然而，使用高剂量会增加副作用的风险。

下丘脑-垂体功能障碍是FSRT或SRS治疗PA后最常见的并发症。在我们的系列研究中，4例患者出现新的激素缺乏，1例患者激素缺乏加重，其中5/29(17%)患者的垂体功能低下与放疗直接相关。根据Minniti等的一篇综述，3-40%的患者在SRS或HSRT治疗后出现放射性垂体功能低下，4-40%的患者在FSRT治疗后出现放射性垂体功能低下，这在很大程度上与我们的结果一致。

特别是对靠近视神经束的肿瘤，辐射引起的视觉副作用也是一个主要的并发症。在我们的研究中，1例患者出现4级视力障碍。对于这一特殊的患者，大大超过视神经束的约束(视神经交叉的最大受照剂量为32.6 Gy)。其他患者无视觉副作用。对于其他患者，视神经交叉最大受照剂量从9.6 Gy到25.2 Gy不等。我们关于视力障碍发生率的研究结果与其他通过HSRT治疗靠近视神经束的PA患者的研究结果相似。这些结果与之前使用SRS或FSRT的研究结果相吻合，这些研究的范围在0% - 7.5之间。

结论:

HSRT治疗照射5次分割35Gy，是一种可行的治疗方法，在减少激素过量产生和改善PA局部控制方面显示出良好的效果。然而，必须谨慎控制视神经束的受照剂量，不能对视神经束的约束做出妥协（the dose to  the optic tract must be controlled with caution and no compromise  to the optic tract constraints should be made.  ）。需要进一步的随访和前瞻性研究来证实这一策略。