第一作者：任健，江南，卞立松*
通讯作者：洪韬，张鸿祺
作者单位：首都医科大学宣武医院神经外科，*北京海淀医院神经外科
[REF: Ren J, Jiang N, Bian L, et al. Natural History of Spinal Cord Cavernous Malformations: A Multicenter Cohort Study. Neurosurgery. 2022;90(4):390-398. doi:10.1227/NEU.0000000000001842] PMID: 35049523
摘 要
背景：脊髓海绵状畸形（SCCMs）的自然病史目前相对不清楚。
目的：调查SCCM出血风险和神经系统结局的自然史，以及相关预测因素。
方法：回顾性分析2002年至2019年间诊断为SCCM的所有患者。对保守治疗患者进行了一项观察性研究，以揭示SCCM的自然史。
结果：我们在整个队列中纳入了305例患者，包括126例保守治疗至少6个月的患者（中位观察期，24.0个月）。在527人·年的随访过程中发生了45起出血事件，得出的年出血率为8.5%/人·年。出血的1年、2年和5年累积风险分别为13.9%、26.1%和35.1%。既往出血（风险比[HR]=12.948，P=0.012）和儿童患者（HR=2.841，P=0.031）是长期随访中出血的独立预测因素。家族遗传发病（校正比值比[OR]=30.695，P=0.010）和随后的出血事件（校正OR=16.333，P=0.000）是神经功能恶化、患者基线神经功能状态的独立危险因素（校正OR=78.984，P=0.000）。同时，与患者是否存在后续出血（校正OR=9.611，P=0.001）与神经系统结局显著相关。
结论：SCCMs的自然史各不相同。患者基线特征，如儿童患者、家族遗传发病和基线神经功能状态，以及既往和后续出血事件，均显著影响SCCM的自然史，这提示了针对SCCMs不同的治疗策略。
关键词：海绵状血管畸形、出血、自然史、结局、脊髓
中枢神经系统海绵状畸形（CM）患者是一个异质性群体，具有不同的临床表现和明显不同的结局。[1]脑CMs（CCMs）的自然史已有广泛记载。[2-7]与颅内CMs相比，脊髓CM更为严重，因为椎管内狭窄的空间密布重要的脊髓神经纤维束，因此功能性损伤更为显著。[8]然而，关于SCCM自然史的研究相对较少，[8,9]以往的研究认为，SCCMs的年出血率为1.4%～6.8%。在方法学上，这些研究中的大多数报告了终生风险估计，假设出血风险在整个生命周期内的时间分布均匀。[9-12]在本研究中，我们进行了一项观察性研究，以描述SCCM的自然史，估计随访期间的出血率和神经功能恶化的风险，并确定这些结局的预测因素。
缩略语：CM，海绵状血管畸形；CCM，脑CM；HR，风险比；MMS，改良McCormick量表；SCCM，脊髓海绵状血管畸形；SWI，磁敏感加权成像。
方 法
患者数据
中国国际神经科学研究所脊髓血管畸形数据库是一个正在维护的前瞻性数据库，采集来自3个诊疗中心的连续脊髓血管畸形患者的临床数据。[13,14]在本研究中，我们分析了数据库中2002年1月至2019年12月所有确诊为SCCM的患者。当地伦理委员会批准了该前瞻性数据库。
数据收集
我们审查了在线数据库中的所有医疗信息。CMs的诊断是基于磁共振（MR）成像和病理学检查（如可用）上的典型病变表现。[15,16]临床表现分为5种类型，如前所述，改编自Ogilvy等人提出的4种类型分类。[17,18]发病模式被分为急性发病和逐渐发病。采用改良McCormick量表（MMS）定量评估神经功能状态。[19]MMS分级3-5级定义为重度神经功能损伤。与末次随访与基线相比，MMS分级的任何增加定义为神经功能恶化。
患者的影像学资料由独立的诊断神经放射科医师进行评估。病变尺寸定义为在横向T1加权图像上测量的最大直径。磁共振成像（MRI）表现的定义与Zabramski分类相似，并进行了一些修改。[2]SCCM的初始MRI表现分为3型（图1）。病变核心在T1WI上为高信号，T2WI上为高或低信号的病变被定义为Ⅰ型病变，而Ⅱ型病变核心在T1WI和T2WI上表现为网状、混合信号。Ⅲ型为病变核心在T1WI呈等低信号，T2WI呈低信号。CCM的Zabramski分型中也有Ⅳ型，定义为仅在磁敏感加权成像（SWI）或梯度回波成像中可检测到的病变。但单纯SWI明确诊断CMs被认为存在争议。因此，我们在SCCM的MRI分类中未纳入Zabramski Ⅳ型。
图1.脊髓海绵状畸形的磁共振成像表现
A.Ⅰ型病变核心为T1WI高信号、T2WI高或低信号。B.Ⅱ型病变核心T1WI和T2WI上、为网状、混杂信号。C.Ⅲ型病变核心为T1WI呈等低信号，T2WI呈低信号。C.T Hong, 2021，经许可使用。
在我们中心，所有存在既往出血的症状性SCCM和既往无出血但容易切除的SCCM均考虑手术切除。然而，并非所有患者均在初始症状发作后立即接受手术；一些患者在手术切除前接受了数月的保守治疗。此外，根据基于Angioma Alliance科学咨询委员会临床专家小组的系统性文献综述的共识建议，在单次致残性出血发作后没有切除SCCM的强烈指征。[20]因此，在该队列中，有症状的患者在知情同意下根据患者的病情判断进行保守治疗。
出血率计算
我们根据血管瘤联盟科学咨询委员会的标准定义了显性出血事件。[21]显性出血定义为涉及以下两种情况的临床事件：（1）与CM的解剖位置相关的急性或逐渐加重的症状；（2）影像学、病理学、手术或罕见的近期病灶外或病灶内出血的脑脊液证据。观察起始点是患者因首发症状诊断为SCCM的日期。既往出血定义为在观察起始点首次出现出血事件。观察期定义为初始诊断与手术治疗或末次可用随访之间的时间间隔。如果患者在另一家医院初步诊断为SCCM，则确定病历中诊断为SCCM的日期和影像学图像的日期，直至手术治疗或末次可用随访。终点是观察期间的出血，也称为后续出血。
统计学分析
结 果
基线特征
在我们的数据库中共确定了从2002年1月至2019年12月共350例连续SCCM患者。其中，45例因数据不完整而被排除。305例SCCM患者的数据符合主要分析的条件。表1描述了纳入的305例患者的基线特征，按初始MRI表现的Zabramski分类分组。
表1.305例根据Zabramski MR表现分层的SCCM患者的基线和临床特征
在305例患者中，19例患者（6.2%）被确定为家族性发病，同时检测到多发性脑CM。所有患者均有症状。在初始发病症状中，253例患者（83.0%）表现为出血，其他52例患者（17.0%）表现为非出血性局灶性神经功能缺损。初次MRI检查中，Zabramski Ⅰ型220例（72.1%），Ⅱ型47例（15.4%），Ⅲ型38例（12.5%）。
出血率
表2.按照基线和临床特征分层的305名患者的累积出血风险
图2.随访期间305例患者出血的累积风险曲线，按初次出血或无出血分层。SCCM，脊髓海绵状畸形。
为了解决整个研究队列随访时间不足的问题，并预测影响未治疗SCCM长期结局的因素，我们纳入了保守治疗下随访至少6个月的患者亚组（n=126）（补充表1，http://links.lww.com/NEU/B129）。在该亚组中，中位观察期为24.0月（范围6.0-244.0个月；495.6人·年）。在495.6人年的随访中发生了33起出血事件，得出的总体年出血率为6.7%/人·年。累积1年、2年和5年出血风险分别为8.4%（4.4-15.5）、21.6%（14.4-31.6）和31.3%（22.1-43.1）（补充表2，http://links.lww.com/NEU/B130）。
出血风险因素
在126例随访不少于6个月的患者中，应用Cox比例风险模型进一步评价预测未来出血的变量（表3）。由于初始MRI表现与初始出血表现密切相关（P=0.000，表1），我们无法进行涉及MRI表现和出血初始表现的Cox回归。在单变量分析中，初次出现出血的患者的出血风险显著高于未出现出血的患者（未校正风险比[HR]=11.965，1.631-87.776，P=0.015）。在多变量分析中，校正了性别、年龄、病变位置和病变大小后，初次出血患者（校正HR=12.948，1.744-96.151，P=0.012）和儿童患者（校正HR=2.841，1.098-7.353，P=0.031）的后续出血风险显著更高。
表3.至少随访6个月的SCCM初次诊断后续出血的人口统计学和影像学风险因素
脊髓功能恶化
126例患者与基线神经功能相比，功能恶化43例（34.1%）。为了确定神经功能恶化的风险因素，我们进行了二元逻辑回归分析（表4）。在多变量分析中，随后的出血事件（校正比值比[OR]=16.333，5.023-53.109，P=0.000）和家族性遗传发病（校正OR=30.695，2.232-422.170，P=0.010）是神经功能恶化的独立危险因素，病变位于胸段或腰段内与神经功能恶化边际相关（校正OR=2.738，0.961-7.803，P=0.059）。我们还进行了二元逻辑回归分析，以确定与末次随访时重度神经功能损伤相关的因素（表5）。在单变量分析中，病变位置位于胸腰段（未校正OR=2.683，1.058-6.804，P=0.038）与严重神经功能损伤显著相关，但在多变量分析中，相关性不再显著。在多变量分析中，基线神经功能状态（校正OR=78.984，12.916-482.993，P=0.000）和是否存在后续出血（校正OR=9.611，2.483-37.195，P=0.001）仍然是长期严重神经功能损害的独立危险因素。
表4.随访至少6个月时神经功能恶化的风险因素
表5.至少随访6个月的重度神经损伤的人口统计学和影像学风险因素
讨 论
据我们所知，这是迄今为止一项在最大的患者队列中进行的SCCM自然史研究。我们发现SCCM初次发病后的年出血率为8.5%/人·年。出血的累积风险1年为13.9%；2年风险为26.1%；5年风险为35.1%。既往出血和儿童患者是6个月随访期间出血的独立预测因素。随后的出血事件和家族遗传发病是神经功能恶化的独立风险因素，基线神经功能状态和随后出血与神经功能结局显著相关。
SCCM的自然史仍相对不清楚。[10,22-26]然而，由于大多数既往的研究使用终生风险方法计算年出血率，报告的出血率范围为1.4%至6.8%/人·年[10-12,27-32]，可能由于忽略了出血的时间聚集模式而低估了症状性病变，这是CCM中已经公认的现象。对于未经治疗的CCM，在既往出血后，再出血率最初较高，2-3年后降低。[33]这种出血的危害模式被称为时间聚集性。同时，既往研究中出血的定义存在很大的异质性。[9]在症状性SCCM的当前研究中，总体年出血率高于既往报告的范围。此外，我们注意到，在我们的SCCM队列中，既往出血是后续出血的最强风险因素，随访期间的后续出血事件与不良功能结局显著相关。在CCM中也报告了相似的结果。[5-7]
我们发现了病变位于胸腰段与神经功能恶化相关的提示性证据，在其他脊髓病变中发现了相似的结果。[14,34-36]这种现象可能是由于胸椎椎管界限相对狭窄，脊髓下段血供代偿不良所致。
SCCM的手术适应症仍然是个性化的。既往研究发现手术切除后疗效满意。[9,17,24,25,37]在我们对187例患者的手术结局的长期研究中，在86.1%的患者中观察到有利结局，只有3.7%的患者出现手术相关的永久性缺陷。[17]相比之下，在本研究中，34.1%接受至少6个月保守治疗的症状性SCCM患者出现神经功能恶化。这些结果提示需要对有症状的SCCM进行积极的早期干预，尤其是存在既往出血、MRI表现为Zabramski Ⅰ型、家族性遗传发病的患者或儿童患者。
研究局限性
根据定义，为了描述疾病的自然史，一组保守治疗的患者应随访至少6个月；然而，在目前症状性SCCM的研究中，排除随访少于6个月的患者不可避免地会导致低估第一年的累积出血风险，因为大量出血事件发生在症状发作的6个月内。为了解决这个问题，我们对305例患者的全队列进行了分析，并进行了敏感性分析，其中包括126例在保守治疗下随访至少6个月的患者亚组。三级医疗中心的转诊偏倚可能导致具有严重临床表现的患者比例过高。具有更不利基线特征的患者可能倾向于在发病后不久接受手术，因此从本研究中排除，导致选择偏倚和低估出血风险。然而，由于手术的自然史较差和预后良好，无法获得大型未治疗SCCM队列临床病程的长期前瞻性数据。我们的队列主要由亚洲患者组成，这可能限制对其他人群的普适性。
结
论
SCCM的自然史较差、变化较多，但仍可预测。可对SCCM患者进行分层，以预测未来的出血风险和神经功能损害。患者初始基线特征显著影响SCCM的自然史，这提示了针对不同的患者可采取不同的治疗策略。
通讯作者简介
张鸿祺 教授
首都医科大学宣武医院
主任医师、教授、博士生导师，现任首都医科大学宣武医院神经外科主任。
目前担任世界介入神经放射联合会（WFITN）执行委员，亚洲及大洋洲介入神经放射联合会（AAFITN）执行委员、中国医师协会神经介入专业委员会主任委员、中华医学会神经外科学分会常委，中国老年学学会心脑血管病专业委员会常务理事、北京医学会神经外科分会副主委、《中国脑血管病杂志》《中国微侵袭神经外科杂志》编委、《JNIS》中文版主编。
多年来，一直从事脑与脊髓血管病的外科和介入治疗，在脑动脉瘤、颅脑血管畸形、脊髓血管畸形等方面的临床和研究工作处于国内外领先水平。承担及完成“十三五”国家重点研发专项、国家自然科学基金项目等各级科研课题20项，在《JAMA Neurology》《BRAIN》《Annals of Neurology》等学术期刊发表论著172篇，曾获国家科技进步二等奖。
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洪韬 副教授
首都医科大学宣武医院
首都医科大学宣武医院神经外科副主任医师，副教授，博士生导师。目前担任北京市青联委员，中国卒中学会神经介入分会青年副主委，中华医学会神经外科学分会青年委员等。主要从事神经外科脑血管病手术和介入治疗工作，尤其是血管畸形的神经外科治疗和基础研究，阐释了该疾病的遗传致病新机制和临床新特征。以第一作者或通讯作者发表SCI论著14篇，其中发表于《BRAIN》、《JAMA Neurology》等神经学科知名杂志5篇。近年来主持国家自然科学基金优秀青年科学基金等各级科研项目7项。
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参考文献
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