卡铂与异维甲酸联合放化疗对高危儿童髓母细胞瘤的疗效

为探索放疗增敏剂卡铂和促凋亡药物异维甲酸强化疗法对高危髓母细胞瘤的作用，美国、加拿大、新西兰等多家医疗中心开展一项3期临床随机试验，评估卡铂联合异维甲酸治疗高危儿童髓母细胞瘤的疗效，发现卡铂强化治疗可以改善儿童MB的预后，文章发表在2021年9月的《JAMA Oncol》杂志。

——摘自文章章节

【Ref: Leary SES, et al. JAMA Oncol. 2021 Sep 1;7(9):1313-1321. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.2224.】

研究背景

髓母细胞瘤（MB）是常见的胚胎脑肿瘤，好发于儿童（中位年龄8岁）；根据基因组学可将其分为WNT亚组、伴或不伴TP53突变的SHH亚组及非WNT/非SHH亚组，即第3组/第4组（group 3/4）。多数儿童MB可通过手术、放化疗得到有效治疗；而肿瘤转移、弥漫性间质性病变和肿瘤切除不彻底等因素可导致MB复发风险增加，称为高危MB。为探索放疗增敏剂卡铂和促凋亡药物异维甲酸强化疗法对高危髓母细胞瘤的作用，美国、加拿大、新西兰等多家医疗中心开展一项3期临床随机试验，评估卡铂联合异维甲酸治疗高危儿童髓母细胞瘤的疗效，发现卡铂强化治疗可以改善儿童MB的预后，文章发表在2021年9月的《JAMA Oncol》杂志。

研究方法

该研究为一项随机对照、析因设计的临床3期试验，作者收集2007年3月至2018年9月美国等多个医疗中心的年龄3-21岁高危MB患儿，高危因素包括转移性、组织学呈弥漫性间变性或手术不完全切除（残留肿瘤＞1.5cm²）等，Karnofsky或Lansky评分＞30分。入组患儿按照高危标准分层，包括，①M0髓母细胞瘤：术后残留肿瘤＞1.5cm²；②M+髓母细胞瘤；③M0弥漫性间变性髓母细胞瘤。

所有患儿均接受36Gy脑脊髓放疗，后颅窝累计剂量55.8Gy，每次为1.8Gy/天。放疗在诊断性手术后31天内进行，同时每周给予长春新碱1.5mg/m²同步化疗，共6周。

接受卡铂治疗的患儿，在放疗前每天给药35mg/m²，共30天；维持6个周期的治疗，每个周期28天。治疗方案，包括第1天顺铂75mg/m²；第2-3天环磷酰胺1000mg/m²；第1天和第8天长春新碱1.5mg/m²。接受异维甲酸治疗的患儿在第15-28天给药予80mg/m²，共12个周期，每个周期28天。为分析MB的分子异质性，研究者对于肿瘤标本进行DNA甲基化分析和全外显子测序。

接受治疗的患儿在诊断后9±3个月（时间点1）、30±6个月（时间点2）和60±12个月（时间点3）分别进行评估。主要采用与年龄相适应的智能、注意力和记忆力的标准量表，如韦氏智力量表等。研究的主要目标有两个：①在放疗中联合应用卡铂、②化疗加用异维甲酸，是否能改善MB患儿的无事件生存（EFS），此事件指MB进展或复发、发生继发性肿瘤或因任何原因导致的死亡。

研究共纳入261例符合研究标准的MB患儿；其中，183例男性，入组时的中位年龄为8.6岁（3.3-21.2岁）。189例（72.4%）有转移，58例（22.2%）为弥漫性间变性肿瘤，14例（5.4%）残余肿瘤＞1.5cm2。

患者5年EFS为62.9%（95%CI，55.6%-70.2%），5年总生存率（OS）为73.4%（95%CI，66.7%-80.1%）。2015年的一项临时无效性分析表明，使用异维甲酸的5年EFS为68.6%（95%CI，52.1%-85.1%），而不使用异维甲酸的EFS为67.8%（95%CI，47.6%-88.0%），提示添加异维甲酸不太可能导致显著的EFS差异，于是停止异维甲酸的随机化试验。

根据是否使用卡铂将患儿分为试验组和对照组。使用卡铂的试验组患儿5年EFS为66.4%（95%CI，56.4%-76.4%），对照组为59.2%（95%CI，48.8%-69.6%）（P=0.11）。试验组患儿5年OS为77.6%（95%CI，69.0%-86.2%），对照组为68.8%（95%CI，59.0%-78.6%）（P=0.28）。

研究结果

231例（89%）患儿按分子亚型分类。WNT组5年EFS为92.9%（95%CI，75.7%-100%），OS为100%（95%CI，100%-100%）；SHH组EFS为49.6%（95%CI，27.8%-71.4%），OS为53.6%（95%CI，33.0%-74.2%）；第3组EFS为64.2%（95%CI，51.5%-76.9%），OS为73.7%（95%CI，61.9%-85.5%）；第4组EFS为65.6%（95%CI，54.6%-76.6%），OS为76.9%（95%CI，67.3%-86.5%）。卡铂对MB患者预后的影响仅见于第3组；与对照组5年EFS为53.7%（95%CI，35.3%-72.1%）和OS为63.7%（95%CI，46.1%-81.3%）相比，使用卡铂治疗的MB患者5年EFS为73.2%（95%CI，56.9%-89.5%），OS为82.8%（95%CI，68.7%-96.9%）（EFS的p=0.047；OS的p=0.06）。

第3组20例M0髓母细胞瘤患儿（含19例伴弥漫性间变性，1例有残留）5年EFS为95.0%（95%CI，84.2%-100%），OS为100%（95%CI，100%-100%），有转移的M+髓母细胞瘤的患儿的5年EFS和OS分别为53.6%（95%CI，37.9%-69.3%）和64.9%（95%CI，50.2%-79.6%）（EFS的P=0.002；OS的P=0.003）。

第4组19例M0髓母细胞瘤患儿5年EFS为84.2%（95%CI，66.0%-100%），OS为83.5%（95%CI，65.1%-100%），有转移的M+髓母细胞瘤患儿5年EFS和OS分别为60.9%（95%CI，48.4%-73.4%）和75.0%（95%CI，63.8%-86.2%）（EFS的P=0.08；OS的P=0.31）。SHH和WNT亚组中未观察到与高危标准分层相关的显著差异。第3组59例患儿继续接受卡铂治疗，5年EFS为64.8%（95%CI，43.8%-85.8%），OS为77.4%（95%CI，58.8%-96.0%），未接受卡铂治疗的患儿的EFS和OS分别为40.3%（95%CI，19.9%-60.7%）和51.2%（95%CI，31.0%-71.4%）（P=0.05）（EFS的P=0.045；OS的P=0.056）。第3组原癌基因（MYC）扩增或17号等臂染色体与不良预后相关，患儿5年EFS为49.3%（95%CI，29.5%-69.1%），而无MYC扩增或17号等臂染色体患儿5年EFS为73.6%（95%CI，56.9%-90.3%），差异有显著性（P=0.01）；两组患儿5年OS分别为62.8%（95%CI，42.0%-83.6%）和83.4%（95%CI，69.9%-96.9%），差异有显著（P=0.03）。

第4组11号染色体缺失或17号染色体重复是有利的预后因素；有与无染色体改变的两组患者5年EFS分别为91.7%（95%CI，78.8%-100%）和56.5%（95%CI，43.4%-69.6%），差异有显著性（P=0.003）。两组患儿5年OS分别为100%（95%CI，100%-100%）和69.2%（95%CI，57.2%-81.2%），差异有显著性（P=0.001）。32例SHH亚型患儿中，14例TP53突变，但未观察到TP53与预后相关。有与无TP53突变的两组患儿的5年EFS分别为35.7%（95%CI，7.7%-63.7%）和52.5%（95%CI，20.7%-84.3%)，差异无统计学意义（P=0.49）；5年OS分别为43.3%（95%CI，14.7%-71.9%）和56.3%（95%CI，26.5%-86.1%），差异无统计学意义（P=0.77）。

在治疗的诱导阶段，卡铂组的血液毒性作用大，血小板减少和中性粒细胞减少的风险增加，可以持续维持到治疗第一个周期。除发热性中性粒细胞减少外，在维持治疗的几个周期中，没有观察到显著的毒性差异（包括耳毒性差异）。116例患儿参与神经认知评估，其中97例在时间点1上、71例在时间点2和47例在时间点3，使用卡铂和不使用卡铂的患儿，未观察到显著的智力等差异。

研究结论

最后，作者指出，该项前瞻性随机临床3期试验显示，放疗时结合卡铂强化治疗使高危的第3组亚型髓母细胞瘤患儿5年无事件生存率提高19%，生存率从54%增加至73%，而在其它亚组无明显影响。因此，建议在高危第3组亚型髓母细胞瘤患儿中采用结合卡铂强化治疗，但不建议在其他MB患儿中应用。研究未发现异维甲酸对高危MB患儿生存带来好处。该研究支持将髓母细胞瘤进行临床和分子风险分层。髓母细胞瘤标准治疗的毒副作用依然明显，尤其是儿童的神经认知毒性。

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