《Journal of Neurosurgery Pediatrics》2022年5月 27日在线发表美国明尼苏达州Mayo Clinic的Soliman Oushy  , Hannah E Gilder , Cody L Nesvick ,等撰写的《放射影像学证实闭塞后小儿动静脉畸形的延迟复发。Delayed recurrence of pediatric arteriovenous malformations after radiologically confirmed obliteration》（doi: 10.3171/2022.4.PEDS21471.）。

目的:

动静脉畸形(AVMs)是导致小儿脑出血的主要原因，其致死致残率很高。此外，小儿动静脉畸形的复发率明显高于成人。本研究的目的旨在确定经放射影像学证实闭塞后的小儿AVM (pAVM)延迟性复发的风险。对这一风险的进一步了解可以为进行长期辐射监测的作用提供信息。

动静脉畸形(AVMs)是小儿颅内出血(ICH)的一个重要原因。大约30% - 50%的小儿ICHs是由动静脉畸形破裂引起的。AVM的主要治疗方式包括切除、立体定向放射外科(SRS)、血管内栓塞或这些方式的结合。小儿动静脉畸形缺乏高质量的循证管理和随访指南。尽管最近显微外科技术和SRS取得了进展，但小儿动静脉畸形的复发率仍高于成人。

AVM完全闭塞通常是通过治疗后的血管造影术证实的，如果没有AVM残留，则被认为可以排除未来的出血或复发。然而，早期血管造影可能出现假阴性结果，限制了识别AVM残留和真正复发的能力。此外，即使在放射影像学上有闭塞的证据，AVM复发已得到证实。对放射影像学上闭塞的pAVMs长期随访和复发仅限于少数原发破裂的动静脉畸形，其中复发的动静脉畸形占少数。大型、高质量的系列研究详细描述复发性pAVM，对于建立明确的小儿动静脉畸形治疗的长期随访指南至关重要。

在本研究中，我们报告了我们治疗破裂和未破裂的pAVMs的经验，以更好地了解长期复发和长期影像学监测的作用。

方法:

作者对1994年至2019年在某三级医疗转诊中心治疗的破裂和未破裂的小儿AVM (pAVM)患者进行回顾性分析。分析人口统计资料、临床特征、治疗方式和动静脉畸形复发。

研究设计和纳入标准

回顾性查询我院三级医疗转诊中心电子病历，查找年龄小于19岁的根据诊断代码和关键词定义的脑血管影像上颅内AVM的病例。排除脊髓动静脉畸形、Galen畸形静脉、硬脑膜动静脉瘘和仅通过观察保守治疗的动静脉畸形。纳入经围手术期影像学和/或病理分析证实为颅内动静脉畸形的患者。纳入研究不需要最低随访时间。如果在1)术中手术观察，2)术后成像，和/或3)手术病理中发现了AVM，则包括未在术前诊断为AVM的破裂AVM。二级图表回顾（secondary chart review）收集了患者的人口统计资料、临床表现、AVM的放射影像学特征、治疗细节和随访数据。该研究得到了梅奥诊所机构伦理审查委员会的批准。

人群及治疗特点

采用改良的Rankin评分(mRS)对临床状态进行回顾性分析，对于AVM破裂的患者，采用世界神经外科学会联合会(WFNS)评分。从计算机断层血管造影、磁共振成像(MRI)和/或数字减影血管造影(DSA)中提取AVM血管构造和复发数据。AVM按SM分级系统进行分类。AVM的特征包括位置、最大畸形血管巢大小、破裂状态和静脉引流模式。治疗方式包括显微手术、血管内栓塞、伽玛刀SRS治疗或两者的结合。在提出治疗建议之前，动静脉畸形通常会在多学科会议上进行回顾。在手术可及部位发生破裂的动静脉畸形通常进行切除，而低位于半脑或深部关键部位的包括(未破裂的和破裂的)动静脉畸形通常进行SRS治疗。我们没有在SRS前使用栓塞来减少体积，但在某些患者中，我们对动脉瘤进行了栓塞以消除SRS治疗前的出血来源。对于低级别(SM I、II级)AVM，我们使用专门用于预测SRS治疗后结果的分级量表来指导我们决定是否推荐SRS治疗。

长期结果评估

研究的主要结果为:1)术后AVM残留率，2)放射影像学AVM闭塞率，3)治疗后随访影像的pAVM复发率。在切除术后的DSA中，对AVM残留的定义是存在畸形血管巢或引流静脉早显，而AVM闭塞是基于治疗后影像学研究第一次阴性。AVM复发被定义为新的脑内出血（ICH）或确诊为影像学闭塞后有 AVM的影像学证据。以第一次SRS治疗为时间0计算SRS患者的闭塞时间(至闭塞时间Time to obliterate, TTO)。从第一个显示AVM闭塞的检查开始确定复发时间(TTR)。通过长期随访来确定治疗后AVM的放射影像学闭塞期。没有术后影像学检查的患者，以及使用单独栓塞治疗的动静脉畸形患者，都被排除在复发分析之外。

图1。病人选择流程图。EMR=电子病历;VOG =盖伦静脉。

表1。研究队列统计资料、表现和AVM血管构造特征。

结果:

102例小儿颅内动静脉畸形患者，其中破裂52例(51%)。患者平均年龄为11.2±4.4岁，其中51例(50%)为女性。病灶平均大小为2.66±1.44 cm。最常见的Spetzler-Martin评级为III级(32%)和II级(31%)。69.6%的患者接受立体定向放射外科治疗。在94例随访影像中，68例(72.3%)经放射影像学证实AVM闭塞，50例(73.5%)经血管造影证实AVM闭塞，18例(26.5%)经磁共振成像证实AVM闭塞。43例患者中有1例(2.3%)在平均54.7±38.9个月(范围2-153个月)的长期影像监测中发现AVM复发。一例出现AVM破裂的男孩发现复发，并年龄在5岁时已接受手术治疗。在数字减影血管造影证实闭塞监测54个月后AVM复发。另外2例小儿可能动静脉畸形在切除术后复发，由于影像学检查不完整而被排除在复发分析之外。

队列人口统计和临床特征

从1994年到2019年，102例颅内动静脉畸形患儿符合研究纳入标准(图1)。在这102例患者中，52例(51%)在最初表现时被认为有破裂的动静脉畸形。表1总结了队列特征和AVM血管构造变量。发病时平均年龄为11.2±4.4岁(范围为0.3±18岁)。51例(50%)患者为女性。44例(43.1%)患者仅出现脑出血（ICH），14例(13.7%)患者伴有癫痫发作，8例(7.8%)患者同时出现癫痫和脑出血。所有未破裂AVM组患者的mRS评级均为2级，而73.3%的破裂AVM组患者的mRS评级为2级。在23例有足够数据的破裂AVMs患者中，15例(65.2%)WFNS为III级(平均2.96)。AVM多发生于额叶(39.2%)、顶叶(15.7%)和丘脑(13.7%)。62例(60.8%)病变以皮层浅表病变为主，40例(39.2%)为累及基底节、丘脑或小脑的深部病变。10例(9.8%)发生在幕下。动静脉畸形位于左侧占53.8%，位于右侧占39.6%，位于双侧或中线占6.6%。AVM最大病灶平均大小为2.66±1.44 cm (0.5±7.0 cm)。SM分级如下:I级18例(18%)，II级31例(31%)，III级32例(32%)，IV级17例(17%)，V级2例(2%)(2例SM分级资料缺失)。62.7%的患者累及脑部重要功能区（Eloquent brain）, 58%的患者有深静脉引流(DVD)。在100例有测量记录的患者中，AVM的病灶被认为小(<3厘米)的71例(71%)，3-6厘米的26例(26%)，大的(>6cm)3例（3%）。3例(3%)为6cm。SRS是该队列中最常见的治疗方式，69.6%的患者接受单独或联合治疗。在88例(86.3%)接受单一方式治疗的患者中，58例(65.9%)接受了SRS治疗, 27例(30.6%)接受了切除术，3例(3.4%)接受了栓塞。14例(13.7%)患者接受了2种不同的治疗方式，栓塞加SRS 5例(35.7%)，切除后SRS治疗 4例(28.6%)，SRS治疗后切除3例(21.4%)。30例(88.2%)索引切除术后早期(4周内)行DSA，其中5例(16.6%)术中行血管造影。30例经手术治疗的患者中，早期DSA检出5例(16.6%)残留AVM。

放射影像学上动静脉闭塞

在94例随访影像中，有68例(72.3%)经影像学证实AVM闭塞(图1)。其中41例(60.3%)AVM破裂，27例(39.7%)未破裂。57例采用单一方法治疗的患者证实AVM闭塞:显微手术25例(43.9%)，SRS 32例(56.1%)。28例(41.1%)在索引切除后4周内证实AVM闭塞，包括24例(85.7%)单模式切除，3例(10.7%)SRS治疗后切除，1例(3.6%)栓塞后切除。25例(单模式)手术闭塞型AVMs中，1例(4.0%)在术后6个月通过DSA确诊。50例(73.5%)经DSA证实AVM闭塞， 18例(26.5%)经MRI/MR血管造影(MRA)。在42例经SRS(单次或多次)治疗的闭塞性pAVMs中，24例(57.1%)经DSA证实为闭塞，18例(42.9%)经MRI/MRA证实为闭塞。在32例接受单模式SRS治疗的患者中，平均随访时间为39±22.1个月(范围为12±107个月)。

长期随访与复发

43例患者在确认AVM闭塞后进行影像监测，平均随访54.7±38.9个月(范围2±153个月)。43例患者中有1例(2.3%)在确诊为放射影像学闭塞54个月后复发。复发性动静脉畸形发生在一例4岁的年轻男孩，他接受了紧急的右侧开颅手术并清除了一个大的额顶部脑出血(图2)。术后DSA显示一个潜在的动静脉畸形，于5岁时在术中DSA引导下切除。术后第1天和术后2年再次确认血管造影闭塞。监测MRI保持稳定;然而，在4.5年后DSA显示AVM复发。患者在术中DSA引导下再次行动静脉畸形切除术。不幸的是，监测DSA显示1年后再次出现小的复发。病灶在计划MRI时没有很好地显示，也没有尝试SRS治疗。随访7个月，失访。一名7岁男孩最初表现为巨大的脑出血，强烈提示动静脉畸形破裂;然而，在本研究中，我们不能明确将其归类为AVM复发。未行术前DSA，因为临床下降迅速，需要紧急手术。术中观察和术后DSA均不确定(图3)。该男孩在近8年后在之前的手术病灶床附近出现了破裂的动静脉畸形，并接受了手术治疗。另外2例怀疑AVM复发的患者不可能进行术后DSA复查，他们被排除在复发分析之外;然而，病例历史如图4所示。

图2。年轻男孩2次复发的动静脉畸形，最初在4岁时表现为右额动静脉畸形破裂。血肿部分清除，一年后切除AVM。轴位T2加权监测MRI序列(A)显示AVM闭塞后稳定的改变，DSA证实。侧位(B)注射颈内动脉(ICA)血管造影显示第一次复发，一个小的额叶AVM(箭头)，切除后约4年。ICA注射右侧侧位(C)和前侧位(D)在外侧裂附近有第二次复发的AVM(单箭头)和颞叶上相关的早显得引流静脉(三箭头)。

图3。7岁男孩复发的AVM的病例提示，他接受紧急清除急性顶叶脑出血的(a)。AVM的明确诊断不能在最初的表现。术后第2天获得右侧ICA注射血管造影(B)，右侧大脑中动脉(MCA)顶叶分支轻度不规则，无明显AVM(箭头)。近8年后，该男孩在之前的手术病灶床附近出现了破裂的AVM，由MCA分支供血(C)，并早期引流至Trolard静脉(D，双箭头)。

图4。2岁女童，初次治疗13.3年后，经轴位T2加权MRI序列发现血管流空(a)，未确诊复发右侧额顶叶动静脉畸形。术后初始DSA无法用于复查以确认AVM闭塞。前后位(B)和侧位(C) DSA显示AVM来自大脑中动脉和大脑前动脉(ACA)分支，伴大的静脉曲张(箭头)。另一个3个月的男孩未确诊的患者，其他地方手术闭塞后复发的左额动静脉畸形。轴位T2加权MRI序列(D)显示手术病灶床上的大的血管流空，负荷切除术后5.6年AVM复发。左侧ICA注射前后位视图(E)和侧位视图(F)证实AVM复发，并有MCA和ACA分支的血供。

讨论：

在小儿患者中，动静脉畸形治疗后复发是一种罕见但公认的风险。我们的研究结果显示，倾向于在闭塞数年后延迟发生pAVM复发。缺乏明确的随访方案，许多中心报告小儿人群中所治疗的动静脉畸形延长放射影像学随访。然而，关于长期监测的决定必须考虑小儿血管造影监测的风险(早期暴露于电离辐射、全身麻醉等)和成本效益。

治疗后闭塞和放射影像学闭塞

文献中pAVM的闭塞率为60% - 80%。由于未破裂的AVM可立即降低风险，显微手术切除一直是主要的治疗方法。建议显微手术切除后行血管造影确认pAVM闭塞;然而，影像学检查的时机会影响结果。有证据支持使用术中DSA检测残留，避免未来的手术。术中DSA改变了约11%至22.7%的pAVM切除术的原始手术方案，有助于改善结果。术中DSA的质量往往低于术后DSA，小儿患者的假阴性率为6.25%。然而，术中DSA与术后DSA在确认AVM闭塞方面同样敏感。尽管有报道称术中DSA的好处，但并不是所有的AVM残留都能在切除术后的早期成像中被看到。AVM切除术后1周内进行DSA检查并不能消除未来出血的风险。术后早期改变(脑水肿、局灶性血栓、血管痉挛)可能掩盖残留的动静脉畸形，在后续研究中可能被误认为复发。应谨慎解释术后3个月的DSA，对不确定的发现必须密切随访以区分残留AVM和真实复发。

对于中度(SM分级III级)和重度(SM分级IV - V级) pAVMs, SRS治疗是一种极好的治疗方式，其并发症发生率可接受，且闭塞率在60% - 95%之间。 在SRS治疗后的AVM闭塞发生延迟，在某些情况下可能需要数年时间。对SRS治疗后的MRI监测是无创的，并发症比DSA的低。虽然在我们队列的一个亚组中，MRI证实SRS治疗后的AVM闭塞，但在MRI上确定SRS治疗AVM后闭塞可能会受到与辐射相关变化的限制，因此会有显著的假阴性率（determining AVM obliteration on MRI post-SRS can be limited by radiation-related changes and therefore suffers from a significant false-negative rate）。尤其是对在MRI上经常会被错误地标记为闭塞的小的（<10mm）病变,SRS治疗后行MRI应辅以常规血管造影以确定闭塞。DSA仍然是SRS治疗后确认AVM闭塞和/或对相关MRI发现进行随访的金标准（DSA remains the gold standard for confirming AVM obliteration post-SRS and/or conducting follow-up of concerning MRI findings.）。

小儿AVM（pAVM)的复发）

据报道经显微手术切除后的儿童动静脉畸形复发率在5.5% -17.5%之间。有些患者在放射影像学上闭塞后16.5年复发与此相反，成人动静脉畸形复发率在2% - 4%之间此外，小儿AVM的复发经常以延迟的方式报道，切除术后平均至复发时间（TTR）为4.8年。小儿的延迟复发倾向凸显对高危患者进行长期密切的影像学随访的必要性。治疗方式与pAVM复发之间似乎存在关系。我们的研究结果反映了之前的报道，与SRS治疗相比，仅在显微手术切除后有pAVM复发。与之相反，SRS治疗后AVM复发是罕见的。然而，在SRS治疗潜伏期的AVM出血是一个重要的考虑因素，估计每年小儿患者的AVM出血率为1.4%。

已知AVM切除术后复发的危险因素包括:1)年龄较小，2)深静脉引流（Deep vein drainage,DVD）, 3) AVM致密性评分较低。（Known risk factors for AVM recurrence following resection include 1) younger age, 2) DVD, and 3) a lower AVM compactness score. ）。年轻的DVD患者似乎特别容易复发。Morgan等报道，在20岁以下的患者中，有DVD的患者有17%复发，而没有DVD的患者只有2%复发。这种差异不能用随访时间的混杂差异来解释。然而，尚不清楚DVD和年龄对复发风险的影响程度。关于AVM复发的有限文献提示年龄与AVM复发的风险成反比关系（The limited literature on pAVM recurrence is suggestive of an inverse relationship between age and risk of AVM recurrence.）。

复发性动静脉畸形的潜在病理生理学

尚不清楚小儿动静脉畸形复发的潜在机制。提出的解释集中在小儿脑部不成熟的血管微环境（Proposed explanations focus on the immature vascular microenvironment in the pediatric brain）。术后残留未成熟血管在手术病灶床上的增生和血管内皮生长因子的过表达已在pAVM中得到描述（Postsurgical proliferation of remnant immature vasculature in the operative bed and overexpression of vascular endothelial growth factors have been described in pAVM）。有理由认为，较年轻、切除术后的脑血管发育较不成熟的患者风险较高。另外，一些pAVM复发可能并不是真正的复发，而是因为术后局部血流动力学改变，早期DSA未检测到的AVM残留。因此，精心安排术后血管造影检查是必要的。

随访建议

关于对pAVM进行长期随访的必要性，目前尚无争议。一项对30例复发性pAVM病例的荟萃分析显示，积极的长期放射影像学监测具有显著的益处。没有影像学随访的小儿比有影像学随访的小儿有更高的AVM延迟发现和随后破裂的风险。通过更长时间和更定期的血管造影监测，可以观察到复发性pAVM破裂表现类似的减少（A similar reduction in ruptured presentation of recurrent pAVM was observed with longer and more regular angiographic surveillance）。监测成像的频率和方式应考虑初始治疗方式和患者个体的危险因素。对于神经系统稳定的小儿，SRS治疗后的监测成像应包括在1、2和4年的MRI。一旦AVM在MRI上不再可见，建议进行血管造影评估以确定是否有闭塞。建议在血管造影闭塞后5 - 7年MRI筛查AVM复发和晚期放射副作用。对于随访血管造影发现残留的AVM的患者，可以考虑重复SRS治疗或切除术。建议尽早进行术后血管造影评估、术中DSA或术后DSA检查以发现残余动静脉畸形。Lang等人表明，在切除后1年进行重复DSA有效地检测出小儿AVM复发和/或残留。因此，一个合理的监测策略是在切除后1年左右进行DSA监测，并考虑到pAVM延迟复发的风险，在18岁之前再进行一次延迟DSA。血管造影术可以辅以MRI监测，特别是在高风险和年轻的患者中，基于我们的年轻患者队列中复发性动静脉畸形的患病率。虽然这些发现没有统计学意义，但它们可能有助于规划未来的临床研究和随访方案。虽然在我们的研究中，3例中有2例MRI成功检测到无症状复发，但MRI或MRA可以忽略DSA很容易检测到的轻微复发性动静脉畸形。因此，对于监测MRI或MRA的结果，应始终行正式的DSA进行检查。这种平衡的方法确保及时检测复发的AVM，同时最大限度地减少电离辐射暴露。

结论:

在影像学上证实闭塞后的AVM复发是一种罕见的现象，尽管它在小儿人群中更为常见。即使对在切除术后已闭塞的。建议使用专门的血管造影监测定期的长期随访。

动静脉畸形在治疗后复发是罕见的，但在较年幼的小儿患者切除术后更为常见。复发可能以延迟的方式出现，长期的放射影像随访是必要的。建议在切除后1年进行正式的血管造影，并在成年之前再进行一次。在年轻的动静脉畸形复发风险增加的患者中，定期监测MRI可作为血管造影的辅助手段。