概要

大多数急性ICH患者存在血压升高的表现，而高收缩压与ICH后血肿增大、神经功能恶化、残疾和死亡等不良预后均相关^[151-153]。因此，ICH急性期的降压治疗具有直观的临床指导意义。然而，来自临床随机试验的结果一直不够明确^[141,146]。目前的建议均基于现今两个最大的ICH后早期强化降压（early intensive blood pressure lowering, EIBPL）试验（INTERACT2[急性脑出血患者强化降压治疗试验II]和ATACH-2[急性脑出血患者的降压治疗II]）的数据^[141,146]，包括荟萃分析^{[138,142,144,145,147]}和一些INTERACT2和ATACH-2的析因分析^{[139,154,155]}。首先，将ICH患者的收缩压（SBP）降低至130-140mmHg的目标范围是安全的，且有可能改善收缩压在150-220mmHg之间的轻中度ICH患者的神经功能预后。应尽快开始降压治疗并仔细调整降压药物剂量，以确保持续平稳地控制血压。研究证实，将收缩压快速降低至130mmHg以下对ICH合并高血压的患者有潜在的危害，应当避免此类做法。

针对指南中推荐意见的具体支持文献

1.多项研究表明，ICH超急性期和急性期的高SBP变异性与患者的不良预后相关^{[138,154,156]}。一项INTERACT2的析因分析发现，前24小时内SBP的标准差增加与90天内的死亡率和严重残疾率呈线性相关^[154]。一篇INTERACT2和ATACH-2的荟萃分析显示，在ICH发生的前24小时内得到控制且变异性较小的SBP与患者在90天内的mRS量表得分之间存在持续的关联，证明了避免血压大幅度波动对患者是有益的^[138]。目前还缺乏证据来指导ICH超急性期降压药物和给药方式的选择，包括静脉推注和滴注管理。在ATACH-2中使用了尼卡地平静脉注射，而INTERACT2则使用了一系列静脉注射和口服降压药。似乎任何起效快、作用时间短，便于把控药物剂量和持续控制血压以减少SBP变异性的降压药物都是合适的，但静脉血管扩张剂可能因为其不受控的静脉扩张作用对止血和颅内压产生有害影响^[157]。

2.ATACH-2中从ICH发病到开始早期强化降压治疗（EIBPL）的平均时间为182±57分钟，而INTERACT2启动EIBPL治疗的时间中位数为4小时（四分位数范围，2.9-5.1小时）^[141,146]。有证据表明，尽早开始降压治疗对ICH患者的预后帮助极大，任何ICH降压治疗所带来的潜在获益都能因早期SBP降低得到增强。对ATACH-2的亚组分析发现，与随后的时间点相比，脑出血发病2小时内的早期强化降压（EIBPL）治疗能降低血肿扩大风险并改善90天预后^[139]。INTERACT2中，随机分组后，第一个小时内SBP降低≥20mmHg并维持7天的患者，其死亡和严重残疾的风险最低^[140]。虽然尚未对ICH发病后EIBPL治疗仍然有益的窗口期进行广泛研究，但预计它将延长至血肿扩大进展的高风险时期。

3.SBP>150-220mmHg的轻中度ICH患者（GCS评分≥5，不包括大量脑出血）早期强化降压至140mmHg似乎是安全的。INTERACT2让患者早期强化降压至140mmHg并在SBP<130mmHg时停止降压，治疗过程中严重不良事件（SAEs）的发生率和死亡率无显著增加，对神经功能预后和生活质量评分的二次评估与之前相比有适度改善，但在死亡或严重残疾等主要不良预后方面没有取得进展^[141]。早期强化降压（EIBPL）组的平均最小SBP为150mmHg。在ATACH-2中，与标准降压方案将血压控制在140-179mmHg相比，将血压控制在110-139mmHg的早期强化降压（EIBPL）方案并不能降低患者的死亡率和致残率^[146]。另一项对轻中型ICH患者进行CT灌注成像的研究也发现，当早期强化降压至150mmHg时，血肿周围区域的脑血流没有明显减少^[143]。多项荟萃分析表明，早期强化降压（EIBPL）方案总体上是安全的，与SAEs、严重低血压、神经功能恶化、死亡率增加的风险无关^{[138,142,144,145,147]}。一项包含16组随机对照试验（RCTs）和6221例患者在内的系统综述及个体患者数据荟萃分析称，脑出血发病7天内的早期强化降压（EIBPL）治疗虽降低了血肿扩大风险，但没有改善患者的神经功能预后^[158]。以上研究中，局限性在于降压方案和药物不同带来的显著异质性。尽管SBP>220mmHg的患者未被纳入试验，但常规对这些患者采用相同的降压方案。

4.一项纳入了682名中重度ICH患者（GCS评分<13，美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]评分≥10，血肿量≥30mL，或出现脑室出血（IVH））的ATACH-2试验的析因分析指出，早期强化降压（EIBPL）组降低了血肿扩大风险，但并未降低90天死亡率或致残率^[148]。对于大量或重症ICH和需要手术减压的ICH患者，早期强化降压（EIBPL）的安全性和降压目标的相关研究较少。对于需要ICP监测或因严重IVH需要脑室外引流（EVD）的重症ICH（>30mL）患者，脑灌注压（CPP）<60mmHg和<70mmHg分别与死亡率增加和不良预后相关，因此建议对大量脑出血、颅内压升高或有脑灌注损害的患者，在降压的同时，将CPP维持在60至70mmHg以上^[159,160]。

5.与INTERACT2相比，ATACH-2没有排除初始SBP>220mmHg的患者，但降低这类患者的SBP至110-139mmHg并没有显示出额外的获益。尽管110-139mmHg的降压目标并没有带来不良预后或增加死亡率，但SBP降低幅度却与随访期间肾损害和SAEs的增加相关^[141,146]。INTERACT2中早期强化降压（EIBPL）组的平均最小SBP为150mmHg，而在ATACH-2中为129mmHg，这意味着早期强化降压至130mmHg以下可能会抵消ICH降压治疗带来的潜在益处。这个结论与一项INTERACT2的二次分析^[149]一致,该分析显示平均SBP<130mmHg可能会加重病情，而将SBP维持在130-139mmHg则与最佳预后相关且不受基线血压的影响。随后的ATACH-2数据分析表明，高血清肌酐基础值、血肿量≥25mL和更大剂量尼卡地平的使用与急性肾损伤风险增加相关^[155]。一项初始SBP≥220mmHg患者占队列22.8%的ATACH-2试验分析表明，与标准降压治疗相比，接受早期强化降压（EIBPL）治疗的患者24小时内神经功能恶化发生率和直到第七天或出院时肾损伤发生率较高，且EIBPL治疗对降低这些患者的24小时血肿扩大发生率和90天死亡率或严重残疾率方面没有任何益处，表明这些患者可能需要谨慎选择早期强化降压（EIBPL）方案^[150]。同样，一项纳入了448名脑出血患者的前瞻性单中心队列研究认为，无论之前是否存在慢性肾病，以90mmHg为最大SBP降幅的降压方案与急性肾损伤显著相关^[161]。而急性肾损伤与肾功能正常患者的住院死亡率相关，但与慢性肾病患者的住院死亡率无关。

现有证据的不足和未来研究方向

早期强化降压（EIBPL）策略对SBP>220mmHg且/或合并大量脑出血重症患者是否也安全有效，尚缺乏代表性研究数据。这类患者往往因高ICP更易发生脑灌注损害，因此有待进一步研究。目前，重症ICH的目标降压值尚缺乏有力的数据支撑，特别是在没有ICP监测的情况下。而对于SBP过高的患者，其BP降压幅度也有待进一步研究。在INTERACT2的研究中，早期强化降压（EIBPL）组约有75%的患者表现为轻中度脑出血（ICH<20mL），中位数血肿量为11mL，NIHSS评分为10。在ATACH-2中，EIBPL组中91%的患者血肿量小于30mL，且中位数为10mL，NIHSS评分为11。

脑叶出血的患者在两个大型早期强化降压（EIBPL）研究中都极少被纳入，INTERACT2中占比16%，ATACH-2中占比9.7%。需要对ICH中脑叶出血患者亚群进行更多的研究，以探讨脑叶出血与深部脑出血之间的不同病理生理学机制和病史。

目前尚不清楚超早期降压治疗是否有益。RIGHT-2（硝酸甘油快速干预高血压脑卒中试验）纳入了SBP≥120mmHg的145名ICH患者（145/1149，13%），发现在救护车上进行硝酸甘油经皮贴剂治疗（从ICH发病到随机化中位时间为74分钟）与不良预后、血肿扩大和脑水肿体积增大相关。但这项研究由于样本量较小，存在潜在血肿扩大的混杂因素如硝酸甘油的静脉血管扩张作用，抑制早期血管收缩和血小板黏附聚集阶段的止血作用等，其结果存在局限性。由于INTERACT2和ATACH-2分别要求在发病后6小时内和4.5小时内启动降压治疗，故发病6小时后启动降压治疗的获益也尚不明确。

此外，未来还需要更多的研究以更好地描述不同血压检测方法的重要性，包括降压药物的选择和给药方法（推注与滴注），绝对降幅与相对降幅，以及发病数小时内血压下降幅度的预后意义等。一项INTERACT2的二次分析提示，第一小时内SBP的下降幅度大于20mmHg能降低90天内不良预后的风险。与之相反，ATACH-2和INTERACT2的个体患者数据分析和近期的一项对757名患者的回顾性研究均提示，与发病后第一个小时内SBP下降小于20mmHg相比，SBP降压幅度大于60mmHg及介于40到60mmHg之间，都分别与不良预后患者比例增加相关，因此建议对就诊时合并超高血压患者的快速降压需谨慎。这些看似截然不同的研究发现值得进一步的研究。与经降压治疗血压控制良好的高血压患者相比，未经治疗患者最合适的降压目标值同样有待进一步的研究。

ICH后早期降压的BP检测方法尚缺乏相关研究，包括测压方式的选择（无创与有创），测量的频率等，这些指标可以通过对最小化BP变异度的评估研究来确定。

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