《Pituitary》2022 年5月 4日在线发表美国 Mayo Clinic的Carlos Perez-Vega, Andres Ramos-Fresnedo , Shashwat Tripathi , 等撰写的《首次经蝶手术后复发和持续性库欣病的治疗:从一项国际荟萃分析中吸取的教训。Treatment of recurrent and persistent Cushing's disease after first transsphenoidal surgery: lessons learned from an international meta-analysis》（doi: 10.1007/s11102-022-01215-1. ）。

目的:

经蝶手术(TSS)是库欣病(CD)患者的一线治疗。第一次TSS术后3年内复发率在3%至22%之间。对复发或持续性CD的处理可能包括重复TSS或立体定向放射外科(SRS)治疗。我们进行了一项荟萃分析，以探讨TSS和SRS对首次手术干预后CD患者的总体疗效。

库欣病(CD)是由垂体腺瘤产生的促肾上腺皮质激素(ACTH)，导致皮质醇增多症（ hypercortisolism）引起的。其典型表现为高血压、糖尿病和体重增加的典型三联征，并与致死致残率的增高有关，5年心血管疾病死亡率为50%。在这类患者中，完整的手术切除是标准的治疗方法，通常通过经蝶窦入路。首次经蝶窦手术(TSS)后的缓解率在70 - 90%之间；虽然这些比率很大程度上取决于肿瘤的大小和扩散，以及神经外科的专业知识。复发率较高，3年复发率为3-22%，10年复发率为20-25%。与疾病复发相关的并发症发生率增加使再次干预至关重要。

复发性和持续性CD患者的治疗选择包括二次TSS、药物治疗和放疗/放射外科。虽然目前已批准的治疗库欣综合征和CD的药物数量有所增加，但必须对患者的潜在副作用进行监测，而且批准的药物治疗的价格可能令人望而却步，每年的费用可能远远超过10万美元。在一些患者中，只有将双侧肾上腺切除术作为最后手段才能控制疾病。对于内分泌学家、神经外科医生和放射肿瘤科医生来说，对于复发性和持续性CD患者的长期管理仍然是一个主要的挑战，关于第一次TSS后再次治疗干预的有效性的数据是可变的。我们对TSS和立体定向放射外科(SRS)治疗初始手术干预后持续性或复发性CD的疗效进行了系统综述和荟萃分析。

方法:

检索自建立之日起至2021年12月的EMBASE、PubMed、SCOPUS和Cochrane数据库。纳入标准包括已确诊的CD患者，在首次TSS肿瘤切除术后出现持续性或生化复发，并接受再次TSS或SRS治疗。

结果:

检索标准为2116篇研究，其中有来自15个国家的37篇文章被纳入分析。平均年龄29.9 - 47.9岁，平均随访11-104个月。669例(67.7%)患者使用TSS, 320例(32.4%)患者使用SRS, CD的缓解率分别为59% (95%CI 0.49-0.68)和74% (95%CI 0.54-0.88)。TSS与SRS的缓解率比较，差异无统计学意义(P = 0.15)。接受TSS治疗的复发性CD患者的缓解率为53% (95%CI 0.32-0.73)，持续性CD患者的缓解率为41% (95%CI 0.28-0.56) (P = 0.36)。

讨论：

复发和持续性CD的治疗一直是世界各地垂体中心争论的主题。在接受过既往的TSS后，患者面临着手术恢复的负荷，以及皮质醇增多症的短期和长期后果，并留下了三种治疗干预的选择:再次TSS、放疗和药物治疗，双侧肾上腺切除术被认为是最后的治疗手段。由于其固有的风险和潜在的并发症，通常根据内科并存疾病、病变的形态特征和患者的偏好等对每个患者采取个体化治疗方法。在多个前瞻性和回顾性研究中，使用这些干预措施的CD缓解率有所不同，对手术干预或辐射暴露的潜在风险与药物治疗的疗效、成本和潜在的副作用进行了权衡。重要的是，获得监管机构批准的库欣病和综合征的药物治疗每年的费用相当可观，鉴于这些治疗方法不能治愈，这些费用将持续增加。

再次TSS通常比首次手术更具挑战性，因为在某些患者中，疤痕组织形成和鞍底再骨化（scar tissue formation and re-ossified sella floor）。解剖学改变，加上神经外科医生的专业知识，被认为是疾病缓解的重要变量。我们的研究发现，接受再次TSS的患者的累积缓解率为59%，低于首次TSS的估计成功率(70-90%)。Dimopoulou等在一项回顾性研究中比较首次和再次TSS的缓解率，他们发现总体缓解率分别为71%和42%。

虽然CD复发本身可能会降低治疗反应的可能性，但研究过几个影响因素，包括手术干预类型、MRI特征、术前24小时游离尿皮质醇、复发与持续性疾病。内镜和显微外科TSS是用于接近鞍区病变的两种经典方式；Burke等的一项研究比较这两种治疗复发性CD的技术，虽然该分析没有达到显著性(p = 0.068)，结果显示内镜治疗的即刻缓解率增加。即使在内镜的帮助下，一些病变也难以识别，可能无法在术前MRI扫描中清晰地描绘出来；对这一亚群的患者，单侧垂体切除术（a hemi-hypophysectomy）是一个有用的技术，并建议对岩下窦采血阳性侧进行手术。Dimopoulou等的一项研究显示，该技术在再次TSS中显示100%的缓解率。缺乏鞍内手术靶区，也可能是由于肿瘤浸润了鞍区和鞍旁间隙的硬脑膜；成功的切除需要有丰富经验的神经外科医生完善的手术技术。术前24小时游离尿皮质醇分析发现与TSS术后缓解和无病月无关（Analysis of preoperative 24-h free urine cortisol has been found not to be related to remission and disease-free months after TSS）。

常常提出的问题是,是否在持续和复发CD患者治疗反应方面存在任何差异。疾病的持久性将表明,部分腺瘤是在手术干预后留下的,而复发将涉及到存在经过一段时间缓解的皮质醇增多症（recurrence would involve the presence of hypercortisolism after a period of remission） 。我们的研究没有发现在再次TSS后，虽然持续性疾病患者的缓解率较低，为41%，两组患者的疾病控制率有任何显著差异。这一发现可能与那些首次TSS术失效的患者的更具有手术挑战性的病变有关。

SRS已被用于各种类型的垂体腺瘤的治疗。库欣病(CD)患者通常是指有持续或复发疾病的患者。文献报道的SRS治疗后缓解率有显著差异，大多数队列报告的缓解率在50 - 70%之间。在我们的研究中发现，累积缓解率为74%，与大多数这些队列相比，成功率很高。Trifiletti等显示60个月最高缓解率为99%，6个月随访时缓解率为49%；在这项分析中，他们发现年龄和海绵窦侵袭是内分泌缓解时间增加的独立因素。这种高缓解率带来SRS固有的潜在并发症，如垂体功能低下和颅神经障碍；在本荟萃分析中纳入的两项规模最大的研究中，Sheehan等和Trifiletti等发现垂体功能低下发生率分别为36%和32%，而最常见有功能障碍的颅神经是视神经，发生率分别为3%和0.8%。

在比较TSS和SRS对复发性和持续性CD的治疗时，我们的研究显示两种方法之间没有统计学上的差异，尽管SRS有较高的缓解率的趋势，但代价是比内分泌缓解时间更长（although a trend to a higher remission rate was identified with SRS at the cost of a longer period to endocrine remission.）。一项由Bodaghabadi及其同事进行的回顾性研究比较了在未侵袭海绵窦的肿瘤中，这两种方法的疗效，结果显示，虽然接受SRS治疗的患者的无复发间隔较长，但在缓解率方面没有统计学意义的差异（no statistically significant difference in remission rates although patients who underwent SRS had a statistically significant longer recurrence-freeinterval ）。有趣的是,在这个荟萃分析中，TSS研究显示，平均随访时间越长，再次复发率越高（showed an increasing second recurrence rate when mean follow-up was longer）,相反，对SRS的研究显示。随访时间越长，缓解率越高(a higher remission rate with longer follow-up）(图4)。事实上，TSS提供了缓解时间缩短，但无复发时间间隔越短（TSS provides a decreased time to remission but shorter recurrence-free interval）,而SRS治疗有较长的缓解时间和较长的无复发时间间隔，但应该根据每个患者的临床特征来制定个性化的决策过程（SRS has an increased time to remission and longer recurrencefree interval, is something that should be used to individualize decision making process depending on the clinical characteristics of each patient）。

每一种治疗方案都有潜在的风险和好处，因此，为了减少潜在的并发症和增加有治疗反应的可能性，适当的患者选择是必要的。多项研究试图根据术前临床、实验室和影像学特征预测内分泌缓解。Espinosa等的一项研究发现，发病时年龄较大、术前ACTH和术后血清皮质醇是缓解的预测因子，而Patil等则发现腺瘤大小是预测因子。可能适合手术切除，有利于立即控制疾病；那些有海绵窦侵袭、腺瘤不对称延伸或术前MRI阴性的患者可能是SRS治疗的好的适应证患者者，其内在风险是缓解期较长和垂体功能低下。也要考虑到患者的偏好。

结论:

TSS和SRS都是治疗首次TSS术后复发或持续性CD的可能方法。我们的数据显示，无论是TSS或SRS代表了切实可行的治疗方案，以达到这一子集患者的缓解。

TSS和SRS是复发性和持续性CD患者安全有效的治疗选择。临床决策应根据鞍区病变特点和患者的内科并存疾病（ medical comorbidities）。需要进一步的研究来确定这部分患者治疗反应的临床预测因子。