《Chinese Clinical Oncology》杂志 2022年4月刊载[11(2):16.]加拿大University of Toronto的Bryce J Thomsen , Hany Soliman 撰写的综述《未治疗过的大的(>2厘米)脑转移瘤的现代治疗:叙述性综述。The modern management of untreated large (>2 cm) brain metastases: a narrative review》（doi: 10.21037/cco-21-136.）。
目的:
我们的目的是确定文献报道的大型脑转移瘤的现代治疗方案，特别是评估局部控制和毒副作用风险。
背景:
大的脑转移瘤通常被定义为直径>2厘米的病灶，由于放射性坏死发生率高，且与小的脑转移瘤相比局部控制更低，因此历来预后较差。
方法:
采用Ovid-MEDLINE对大的脑转移瘤的现代治疗进行文献检索。共有18篇文章符合审查标准，评估了在确定性和术后瘤腔背景下单次分割放射外科[立体定向放射外科(SRS)]和多次分割立体定向放射治疗(MFSRT)以及靶向治疗。
结论:
与单次分割放射外科治疗相比，多次分割放射治疗代表了一种现代和有吸引力的治疗方法，在确定大的脑转移瘤患者的最终管理，具有同等的局部控制率和降低放射性坏死率小于13%。在需要手术治疗的情况下，对于较大的肿瘤瘤床体积，应考虑分次瘤腔放疗。需要对最佳剂量和分割方案作更多的研究，以达到最佳的肿瘤控制和降低放射毒副作用的风险，但通常的方案包括3-5次分割，同时满足适当的生物效应剂量(BED)的目标。未来感兴趣的领域包括在脑转移瘤的初始管理中的靶向治疗，以及术前放疗以减少软脑膜病变(LMD)的风险。
引言
脑转移瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，其数量是原发性脑肿瘤的5倍。约30%确诊为实体瘤的患者会发生脑转移。由于治疗的进步和癌症患者生存期的延长，中枢神经系统(CNS)的发病率逐年增加。许多脑转移瘤患者会出现症状，近一半的患者会出现头痛。其他常见的临床表现包括癫痫发作、认知能力下降，局灶性神经功能障碍，这通常与肿瘤体积扩大和随之而来的脑水肿有关。转移瘤也根据大小进行量化，大的脑部病变被定义为最大直径≧2cm或≧4cm3。
鉴于神经症状常与颅内负荷有关，大的脑转移瘤导致患者预后不良也就不足为奇了。大多数中枢神经系统转移瘤患者的结果已经很糟糕（dismal），从3个月到3年不等，与单纯有小的中枢神经系统病变的患者相比，较大的脑部病变是局部控制和总体生存率较差的额外风险因素。手术加瘤腔放疗或确定性放疗仍是治疗的主要手段。然而，对于大的脑转移瘤，必须给予足够的辐射剂量，同时尽量减少对正常脑组织的暴露(large brain metastases present a unique treatment challenge where an adequate radiation dose must be delivered to the metastasis while minimizing exposure to normal brain tissue )。
最近的随机临床试验支持特别是对无症状和小体积的肿瘤，在确定性或术后使用立体定向放射外科治疗(SRS)而不是全脑放疗(WBRT)背景下治疗脑转移瘤，以限制对神经认知的毒副作用)。然而，对大的脑瘤安全地施行足够剂量的SRS治疗是困难的。如果毒性水平的辐射照射脑实质，可能会发生放射性坏死，大剂量治疗的放射性坏死率可接近50%(If toxic levels of radiation are delivered to the brain parenchyma, radiation necrosis may occur, which can approach rates of 50% for large treatment volumes )。
缺乏关于最佳治疗大的转移瘤的现有数据，然而，提高对立体定向放射治疗的放射剂量分割的理解，已经确定了新的治疗方案，以改善局部控制，同时最大限度地减少放射毒副作用。这篇综述的目的是综述当前大的脑转移瘤的治疗方法及其相关的治疗结果和毒副作用。我们根据叙述性综述报告清单(可以在https://cco.amegroups.com/article/view/10.21037/cco-21-136/rc上找到)来呈现下面的文章。
方法
使用Ovid-MEDLINE数据库检索大的脑转移、放疗、放射外科、外科手术、靶向治疗、治疗(根据索引Medicus/MESH关键词数据库)。最近发表的(2011年6月至2021年6月)以英语发表的研究人类成人的文章也包括在内。
对获得的所有文章的摘要进行独立的相关性审查，其中所有关于手术、放疗、靶向治疗或联合治疗治疗大的脑转移瘤的主要研究文章都被纳入审查。根据RTOG 90-05对大脑转移瘤的定义为大小>2cm。虽然大的脑转移瘤的定义在2-4cm之间可能有所不同(其中>2cm可被认为是中等大小)，但为了本综述的目的，我们纳入了所有报道大于2cm的大的脑转移瘤试验。部分文献报道肿瘤体积而非病灶直径，对应大于4.19 cm3的转移瘤。如果没有特定疾病的结果报告(如局部控制或总体生存期)，小的样本量(n<4，如病例研究)，如果研究没有单独报告既往接受WBRT的患者与单纯接受初始治疗的大的脑转移患者，则排除文章。既往放疗可能影响主要预后。
在符合审查标准后，从纳入研究中提取数据，用于表1、2中确定的变量。该项目未注册方案，但遵循了执行综述的叙述性综述的清单。
表1使用SRS或MFSRT进行确定性立体定向放疗治疗的既往未接受过治疗的大的脑转移瘤的研究特征。
表2对手术切除后进行瘤腔立体定向放射治疗的大的脑转移瘤的研究以及患者特点，或术后瘤腔立体定向放射治疗与确定性SRS治疗作比较。
结果
我们的检索策略产生了480篇文章，并对其进行了初步评估(图1)。经过审查，确定了51篇报道治疗大型脑转移瘤结果的原创文章(放疗、靶向治疗、手术或综合治疗模式)。根据纳入标准筛选文献后，纳入18篇报道放疗或手术治疗大的脑转移瘤的主要研究文献进行综述(表1、2)。
图1文献检索结果，包括纳入综述的文章数。WBRT,全脑放疗。
此外，还确定了三篇综述性文章，其中两篇系统综述评估了2018年之前发表的文献，探讨了SRS或多次分割立体定向放射治疗(MFSRT)在治疗大的脑转移瘤中的作用，一篇叙述性综述没有进行系统检索。这篇文章与之前报道的综述不同，它扩大了检索标准，包括系统治疗而不是单独放疗的大的脑转移瘤的治疗选择，并排除了对既往接受过WBRT的患者的研究。这可能会混淆我们比较局部控制和放射性坏死的目的。
单纯放射外科治疗
放射外科治疗的作用
目前，对于脑转移瘤数目有限的患者，首选的方法是术后SRS治疗或单纯SRS治疗。然而，目前还没有针对直径>2厘米的脑转移瘤患者的指南。考虑到大的脑转移瘤往往有症状或产生肿块占位效应，这些患者可以考虑进行先期手术切除。或者，患者可能表现稳定，或由于内科合并症或大脑位置明确而不适合进行神经外科手术，并考虑代之以确定性放疗（definitive radiotherapy）。在我们的综述中，已有一些研究报道了使用SRS控制大的脑转移瘤(表1)。所有研究都检查了单次分割SRS治疗或MFSRT。考虑到我们综述的目的是讨论大的脑转移瘤的现代治疗，排除了包括联合SRS和WBRT治疗患者结局的文章，但在临床实践中有时仍采用这种治疗方法。在我们的综述中，我们确定了9篇文章，它们探讨了单独使用SRS或MFSRT进行最终治疗的患者的结果。在这些研究中，有3项前瞻性研究和6项在2013年至2020年发表的回顾性综述。所有综述都评估了SRS与MFSRT或单独MFSRT，没有研究报告仅对患者进行SRS治疗的结果。历史上，有充分的文献证明，脑转移瘤的大小是SRS治疗导致发生放射性坏死的一个危险因素，对于大于4cm的病灶的治疗通常避免单次分割治疗。通过分割SRS方案，可以给予较高的生物效应剂量(BED)，同时降低对正常脑组织的毒副作用并保持局部控制。许多探索放射外科治疗大的脑转移瘤的现代研究，包括我们的综述，都集中在确定最有效的剂量和分割方案，以控制局部肿瘤，同时降低放射性坏死发生率。
分割立体定向放射治疗的疗效
在综述的研究中，仅MFSRT的一年局部控制率的报告范围为65%- 96%。在三项直接比较单次和多次治疗的回顾性研究中，有两项发现，与SRS相比，MFSRT在对大的脑转移的局部控制方面有显著的统计学上的改善。在对289名接受SRS或MFSRT治疗的患者的回顾性研究中，Minniti等发现，一年的局部控制率分别为77%和91%。这些结果随后被Chon等在他们对100例患者的回顾性研究中证实，66.6%的患者接受SRS治疗，而92.4%接受MFSRT治疗。在多因素分析中，局部肿瘤控制的阳性预测因素包括大分割、非胃肠道原发癌和近期原发癌诊断。
识别出两个剂量递增试验，以确定哪种MFSRT剂量在平衡放射毒副作用的同时达到最高的局部控制率。在Kim等最近发表的试验中，3次分割30Gy与三次分割27Gy或24Gy相比，具有统计学意义的放射性坏死的增加(多变量分析中唯一的显著因素)。
与放射治疗相关的毒副作用
如上所述，立体定向放疗治疗脑转移瘤的主要风险是放射性坏死。这种症状可在治疗后一至两年出现，可通过影像学发现，或如果病情严重，可出现头痛、嗜睡、癫痫发作甚至死亡等症状。由于缺乏前瞻性试验、有限的随访、BED的多变性和治疗之间的时间差异，很难确定大分割治疗方案的放射性坏死发生率。此外，各机构对放射性坏死的记录系统各不相同，其中许多依赖于随访时的放射影像学检查结果。
在比较SRS和MFSRT的研究中，所有的研究都报道了分割治疗后放射性坏死的减少有统计学意义。在SRS组放射性坏死发生率在13% - 30%之间，而接受大分割治疗同时保持足够局部控制的患者的放射性坏死发生率为0-8%。由于各研究对放射性坏死的定义和报道之间的不可比性，很难描述什么样的剂量分割计划是可接受的，以降低大的脑转移瘤的放射性坏死风险。然而,Kim等在前瞻性剂量递增研究中放射性坏死的可比性表明,与30 Gy3次分割导致不可接受的放射性坏死(37%的患者)相比,27 Gy三次分割(13%的患者),没有改善一年的局部控制率(分别为75%和80%)。Minniti等[1年局部控制率(LC) 91%，放射性坏死(RN)发生率 8%]和Navarria等(1年LC 96%， RN 5.8%)使用三次分割27Gy也得到了类似的结果。
这些研究提供了令人信服的结果，最佳剂量/分割计划，使MFSRT成为一个有吸引力的治疗选择，以减少放射毒副作用的风险，同时仍然提供充分的局部控制。在最近的一项荟合分析中，结合了24项使用SRS或MFSRT治疗大的脑转移瘤的试验数据，发现MFSRT方案相对减少了放射性坏死，同时与SRS治疗相比，实现了相似或较高的1年局部控制率。虽然荟萃分析缺乏个体患者水平数据，不能调整协变量，但这些发现也与我们的综述结果一致。目前的前瞻性临床试验正在进行中，以确定MFSRT 3吃分割分(NCT02054689)和5次分割方案(NCT01705548)的最大耐受剂量。
手术加放射治疗
手术加SRS治疗瘤腔的作用
对于脑转移瘤数目有限的患者，手术仍然是治疗的基石，特别是对于那些表现良好和原发疾病得到控制的患者。许多原因可能需要手术治疗而不是确定性放射治疗，例如对原发灶不明的患者确认中枢神经系统转移的诊断。另一个适应证是在有症状或病变有肿块占位效应的患者中，因此手术是处理大的脑转移瘤的一个重要组成部分。
术后瘤腔内放疗是手术切除脑转移瘤后的标准医疗，仅手术就提供了约50%的不可接受的控制率。随机试验表明，在腔内放疗方面，SRS是一种有效且毒性较小的替代方法，然而，放射性坏死的风险随着照射瘤腔的体积增大而增加。对于大的脑转移瘤术后采用SRS治疗照射疗腔以平衡局部控制和毒副作用风险的最佳剂量和分割方案，目前也缺乏相关数据。这一直是评估瘤腔放射治疗大型脑部病变的现代研究的主要焦点。
对单纯确定性放射外科治疗与手术联合单纯放射外科治疗治疗大的脑转移瘤的疗效进行比较的证据也有限。在我们的综述中，我们确定了9项研究，这些研究评估了术后接受瘤腔SRS治疗或MFSRT治疗的大的脑转移瘤患者的肿瘤控制和毒副作用(表2)。Navarria等进行的单臂2期试验，旨在评估切除大的脑转移瘤后行MFSRT治疗对肿瘤例床的安全性和有效性。总之，有三篇综述比较瘤腔放疗和确定性放疗的结果。
手术与瘤腔SRS治疗的疗效
手术联合瘤腔SRS/MFSRT治疗大的脑转移瘤的1年局部控制率为69- 100%。在9项已确定的研究中，有6项采用MFSRT治疗肿瘤瘤床，只有3项采用SRS治疗，代表了手术切除瘤腔的管理模式的转变，原因在于切除大小≧2cm转移瘤后正常脑组织受辐射的体积更大（representing a shifting paradigm in the management of surgical resection cavities to account for the larger volume of normal brain tissue radiated following resection of metastases ≥2 cm in size.）。
在三篇医疗机构的综述中，比较了术后瘤腔放疗和单纯确定性放疗的结果，(校正患者特征后)两个治疗组之间在局部控制率或总体生存期方面均无统计学意义的差异。在这些研究中，与MFSRT相比，大多数接受手术切除的患者要么有值得手术的症状性病变，要么不适合手术，要么拒绝手术。单独使用MFSRT治疗也通常用于治疗如脑干等关键结构附近的病变、大脑的重要功能区域、或与单个病变相比有多发转移瘤的患者。通过对两组患者特征的分析，Minniti等和Dohm等的研究比较平衡，MFSRT组接受多发转移瘤治疗的患者多于手术+瘤腔放疗组。然而，Marcrom等研究中的两组在分级预后评估(graded prognostic assessment，GPA)上有统计学意义的差异:2.5(手术+ SRS) vs 1.5(单纯MFSRT治疗)。尽管两组之间的局部控制率相似，6个月的总体生存率（OS）差异分别为86%和63%，但在校正GPA差异后，差异无统计学意义。有趣的是，与接受瘤腔放疗的患者相比，其他两项试验中确定的MFSRT组的中位总体生存期较高。Dohm等发现了这些研究在临床结果方面的另一个显著差异。在他们的研究中，单独使用MFSRT的患者队列中，远端脑部失效的发生率较低，在一年内为21%，而手术组为59%。作者推测，这种差异可能是由于外科患者延迟开始系统治疗，以允许术后愈合所致。
与手术和瘤腔SRS治疗相关的毒副作用
与评估MFSRT治疗后放射性坏死的研究一样，由于识别、分级和报告方面的差异，很难比较术后瘤腔放疗患者的放射性坏死率。然而，大多数研究记录了3级或更高级别(意味着需要神经外科干预)的放射性坏死的发生率，范围从0%到5.9%。在比较来自同一机构的治疗方式的研究中，将术后瘤腔放疗与MFSRT治疗进行比较，毒副最容易分析。Minniti等的研究将27 Gy / 3次分割作为确定性的治疗与手术切除后以相同剂量和相同分割作比较,他们发现瘤腔+放疗组的放射性坏死发生率高,11%的患者有症状性毒副作用，而单纯MFSRT组仅5%。在单变量分析中，较大的大体肿瘤体积(GTV)和正常脑组织受照18 Gy的体积与放射性坏死（RN）风险增加相关。
除了在瘤腔SRS/MFSRT治疗后发生放射性坏死的风险外，手术+放疗的联合方式也提供了由于手术时可能的肿瘤播散而导致的软脑膜病变(LMD)的额外风险。即使有现代化疗和放疗的进步，诊断LMD后的预后也很差，中位生存期为3 - 6个月，在确定最佳治疗方案时需要考虑这一风险。在纳入的研究中，切除和瘤腔放疗后LMD发生率从6%到45%(25)不等。在三项比较确定性放疗和瘤腔放疗的研究中，有两项报道手术+ MFSRT/SRS治疗后LMD有统计学意义的增加。Vogel等确定了LMD的重要危险因素，包括同时切除多个转移灶和在接受瘤腔放疗前延迟超过50天。Marcrom等)在评估大的脑转移瘤治疗的研究中，特别将软脑膜失效作为主要结果。作者证实了这些结果，确定脑转移的数目是LMD的风险因素(脑转移瘤越多，风险越高)，以及一般情况下进行手术治疗。虽然手术后放疗治疗大的脑转移瘤可能使患者易患软脑膜癌，但由于研究中LMD的细胞学、影像学和临床报道方面的差异，很难量化这种风险。然而，由于对LMD往往需要进一步的干预措施，如挽救性WBRT，有必要考虑改善局部控制的最佳治疗方案，同时降低LMD的风险。
上述研究证实了MFSRT对大的术后瘤腔的作用，显示了最佳的治疗效果和最小的毒副作用。这些结果得到了Soliman等最近的一项回顾性研究的支持，该研究发现，使用五次分割治疗方案和肿瘤瘤腔的中位总剂量为30Gy的局部控制率很高。虽然本研究不完全包括较大肿瘤，但84%的患者有≧2厘米的脑转移瘤。相似的一年局部控制率和放射性坏死发生率分别为84%和6%。值得注意的是，术前肿瘤大小不是局部控制或毒副作用的预测因素，这支持MFSRT作为一种改善大肿瘤瘤腔预后的最佳治疗方法。
一种未来有前途的治疗方法是术前进行新辅助SRS/MFSRT。在我们的综述中，确定了一项前瞻性试验方案，在大的脑转移瘤手术前给予新辅助SRS治疗，主要结果是放射性坏死，次要结果包括1年的局部控制率和LMD。这种新的治疗模式是基于对中位大小为3cm病灶的回顾性分析结果，发现术前SRS与术后SRS相比，LMD (3% vs. 17%)和有症状的放射毒副作用(1.5% vs. 14.6%)的发生率较低。这些结果已经被类似的，后来的研究证实，然而仍然需要更高质量的数据，有较大的脑转移瘤的患者。未来的临床试验可能会阐明新辅助放疗的价值，如Takami等的研究和评估放毒副作用作为主要结果的II期新辅助SRS试验(NCT03368625)。
靶向治疗
在现代脑转移瘤的管理中，靶向治疗代表了一种新兴的治疗方式，可能是上述治疗方案的有用辅助。一些药物的最新进展已经证明中枢神经系统(CNS)渗透性的提高，目前的国家综合癌症网络(NCCN)指南指出，可考虑对转移性黑色素瘤或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排阳性非小细胞肺癌(NSCLC)和表皮生长因子受体(EGFR)突变NSCLC伴脑转移瘤患者进行靶向治疗试验。特别感兴趣的靶向治疗是第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，如已证明CNS应答率为82%的阿莱替尼（ alectinib），ALK阳性NSCLC患者12个月的CNS进展率为9% 。另一种显示出希望的TKI是奥希替尼（osimertinib），在EGFR突变的NSCLC中，有77%的12个月无进展生存(PFS)，表现出良好的血脑屏障穿透和足够的肿瘤控制。对于小的、无症状的脑转移瘤，在靶向治疗控制颅内疾病的同时，延迟放射治疗并不是不合理的。然而，对于出现大的脑转移瘤的个体，没有推荐，并且很少有试验将放疗与靶向治疗相结合。
遗憾的是，我们的文献检索没有产生任何评估在大的脑转移患者中对靶向治疗的作用的研究。然而，两项回顾性研究发现，其中包括有症状的脑部病变或直径≧1cm的患者。两个研究群体都评估ALK重排或EGFR突变阳性的NSCLC患者。Lin等=的第一项研究报道，非小细胞肺癌患者接受阿莱替尼（alectinib）治疗的有效率为73.3%，中位中枢神经系统缓解持续时间为19.3个月。所有8名有症状的转移瘤患者在使用阿莱替尼后均有临床改善(5名患者也需要类固醇)。Dutta等报道了与TKIs相似的结果，表明对于较大或有症状的脑部病变，作为初始治疗，TKIs在3个月时颅内反应率为94%，中位PFS为13.9个月。尽管这些研究对脑转移瘤的管理显示出了良好的结果，但两篇综述的人群规模都很小，而且考虑到前瞻性研究的性质，考虑到两篇研究都仅来自单一医疗机构，且数据收集容易产生选择偏差，这两篇综述都有固有的局限性。由于缺乏可用的数据来指导决策，在处理大的脑转移瘤时仍然必须谨慎。
靶向治疗联合SRS/MFSRT也可能增加放射毒副作用的风险，一些回顾性研究报告称，同时接受免疫治疗和TKIs治疗的患者放射坏死发生率明显较高。这些药物也可能有神经认知症状，从生活质量的角度来看，必须考虑这些副作用，因为WBRT不受欢迎的原因类似。目前正在进行的试验将进一步明确靶向治疗的安全性和有效性，以及它们与SRS联合使用的效果。我们期待OZM-094 II期随机对照试验(RCT)的结果，该试验比较了奥西替尼单独或联合SRS治疗EGFR阳性肺癌(NCT03497767)，以无进展生存期和神经认知变化为治疗终点。诸如此类的研究不仅将阐明靶向治疗在脑转移瘤管理中的作用，而且还将与SRS联合使用。
结论
总之，大的脑转移瘤的管理需要适当的局部控制，保存健康的脑组织和与治疗相关的毒副作用最小化。治疗的主要方法仍然是手术，然后是瘤腔照射，或确定性SRS/MFSRT。靶向治疗是一种即将出现的治疗方式，某些药物如奥西替尼和阿莱替尼显示出了良好的效果，但这些药物是为非常精选的亚组患者保留的。目前的证据表明，在对无症状脑转移瘤患者的确定性治疗背景下，MFSRT是标准SRS治疗的合理的替代。以实现充分的局部控制，同时平衡放射性坏死的风险。经过多学科的讨论，如果需要手术，那么也应该考虑MFSRT治疗术后较大的瘤腔体积，以减少放射性坏死的风险。未来的前瞻性研究需要提供更明确的剂量和分割方案。
