Talent X专栏 | 姚培森: 不同神经调控方式治疗难治性癫痫的疗效分析

不同神经调控方式

治疗难治性癫痫的疗效分析

导读

对于难治性癫痫，目前主要的神经调控方式为迷走神经刺激（VNS）、反应性神经刺激（RNS）和深部脑刺激（DBS），其疗效和耐受性已有部分研究，本文针对目前神经调控相关的研究进行总结分析。在长期随访中，VNS治疗后癫痫发作的平均改善率约为34.7%。对于DBS，中位数改善率在2年、5年和7年分别为56%、65%和75%。对于RNS，随访2年、5年和9年的中位癫痫发作改善率分别为53%，66%和75%。DBS和RNS在最后随访时癫痫无发作的比例随时间显著增加，而VNS则观察到阳性趋势。所有神经调控患者术后的生活质量都得到了改善。VNS最常见的并发症包括声音嘶哑、咳嗽和喉咙疼痛，DBS和RNS的并发症主要是植入部位疼痛，头痛和感觉障碍，均能够较好的耐受。因此认为神经调控方式是药物难治性癫痫（DRE）的有效治疗选择，随着时间的推移，结局会有所改善，并且很少有严重并发症。

神经调控疗法

国际抗癫痫联盟将正确使用两种可耐受的抗癫痫药物治疗，充足的疗程及剂量仍未能控制发作的癫痫定义为药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy, DRE）¹。在临床治疗中约有1/3癫痫患者因为DRE造成了沉重的家庭和社会负担 ^2-4。对于适合的症状性局灶性癫痫患者，切除癫痫灶或切断放电通路是较有效的治疗方法，但仅对部分患者可行 ^5,6。

神经调控治疗是DRE的一种药物和手术治疗的替代性疗法，主要包括开环式迷走神经电刺激（Vagal Nerve Stimulation，VNS）^7-9，闭环式感应式神经电刺激（Responsive Neurostimulation，RNS）¹⁰和开环式脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）¹¹。VNS上个世纪90年代就已经应用于癫痫患者，并于1997年取得美国FDA批准，20多年来已经用于10万多个癫痫患者的治疗，取得了不错的治疗效果。RNS于2013年取得美国FDA批准用于治疗难治性癫痫。DBS于2018年取得获得美国FDA批准用于治疗难治性癫痫。（图1¹²）每种治疗方式都有其独特的优势和局限性，多学科方法对于治疗选择是必要的¹³。

- 图1¹³ -

用于判断神经调控治疗预后的指标仍未明确。神经调控治疗作为DRE治疗方案的适应症和适应人群目前仍没有高级别的证据支持。通常适用于个体治疗，在排除禁忌症和判断为适合神经调控治疗后，可考虑进行相关手术。通常利用癫痫发作改善率作为疗效判断的主要指标，次要指标为50%改善应答率。目前仍缺乏不同神经调控治疗方法的疗效对比研究。

迷走神经刺激（VNS）

VNS：可以让癫痫患者及其护理者体外按需促发刺激，增加患者治疗积极性。

治疗癫痫的机制

有研究者认为VNS用于治疗癫痫的机制依赖于脑干、丘脑和皮质传入投射（包括儿茶酚胺能核团和边缘系统）的急性刺激和慢性神经调控¹⁴。啮齿类动物的研究已经证明了VNS对各种神经生理特征和神经递质的影响，包括去甲肾上腺素浓度的增加¹⁵，这与抗癫痫作用相关^16,17，同时可以发现VNS治疗后观察到的癫痫样脑电图活动的同步性降低^18-20。然而，VNS对癫痫发作控制的长期改善可能是由许多其他机制介导的，如GABA能神经元的功能调节^14,21、脑血流改变 ²²和神经炎症 ²³等。

相对适应症

无绝对的适应症，目前认为合并抑郁患者进行VNS治疗获益更大，包括改善精神状态和控制癫痫发作。

治疗后随访和治疗效果

目前发现VNS有4个随机对照试验和19个病例对照研究，研究中样本量从20-362名受试者不等，随访时间为3-60个月。

2项随机对照试验（RCT）^7,8报告了平均癫痫发作改善率的主要结局（图2A）。第一项研究（Handforth 1998 ⁸）记录了基线和干预12至16周内的平均癫痫改善率，并报告干预组和对照组的癫痫发作改善率分别为27.9%（95%CI：21.0，34.8）和15.2%（95%CI：7.6，22.8）。第二项研究（VNS group 1995⁷）记录了基线和干预随访12周的癫痫发作改善率之间的差异。干预组的平均癫痫发作改善率为24.5%（95%CI：14.1，34.9），对照组为6.1%（95%CI：−3.6，15.8）。

2个RCT有统计患者的癫痫无发作数据分别提示癫痫无发作的RR值为3.3（95%CI：0.1，78.9）（Handforth 1998 ⁸）和 1.1 （95% 置信区间：0.1， 17.3）（VNS group 1995⁷），但2个研究的95%CI间区都非常大（图2B）。

3项RCT（Ryvlin 2014 ²⁴，Handforth 1998 ⁸，VNS group 1995⁷）的汇总数据显示50%改善应答率的RR为1.7（95%CI：1.1，2.5）（图2C）。

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- 图2²⁵ -

5项观察性研究(Garcia Pallero 2017 ²⁶，Kawai 2017 ²⁷，Klinkenberg 2012 (adults) ²⁸，Labar 1999 ²⁹，Marras 2013 ³⁰)提示最后一次随访时癫痫发作频率的合并统计平均改善率为34.7%（95%CI：−5.1，74.5;图3A）。这5项研究的分层没有进行平均癫痫发作改善率与随访时间之间的关联性分析。

汇集10项病例系列研究的数据统计提示最后一次随访时癫痫无发作的比例为3.3%（95%CI：1.2，6.3；图3B）。

在19项病例系列中，50%改善应答率的汇总比例为42.7%（95%CI：35.6，49.9;图3C）。随访时间较长，50%改善应答率的比例无显著上升，从1-6个月时的30.1%（95%CI：18.1，43.6）增加到19-36个月时的51.0%（95%CI：41.0，61.0）。有两项研究的随访时间37个月或更长时间，其中50%的应答者比例仅为39.6%（95%CI：26.5，54.0）和11.4%（95%CI：3.8，24.6）（Collicchio 2012 ³¹，Pakdaman 2016 ³²）。

随着时间的延长，VNS治疗在癫痫无发作的效益没有增加，50%改善应答率的比例可能相对上升²⁵。

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- 图3²⁵ -

治疗不良反应及预后指标

在大多数研究中，并发症是通过结构化问卷或由医生或护士进行的访谈获得的。VNS报告最多的并发症是声音嘶哑，在研究中介于4.9%至66.3%之间，合并平均值为37.2%（95%CI：25.4，49.8）。咳嗽和喉咙痛也很常见，合并均值分别为14.2%（95%CI：6.1，24.8）和9.6%（95%CI：3.9，17.3）。感染的风险为4.0%（95%CI：1.4，7.7;图 S4）。随访时间长达3年，死亡率在0.0%（95% CI：0.0，3.2）至 3.6%（95% CI：2.0，6.0）范围内（Kawai 2017 ²⁷，Salinsky 1996 ³³）。在人数最多的研究中，发生癫痫猝死（SUDEP）的风险在36个月时为1.6%（95%CI：0.6，3.4）（Kawai 2017 ²⁷）。

VNS的研究中有10项采用了QOL生活质量评分表进行生活质量的评估，其中有3项采用了QOLIE-89,1项采用了QOLIE-31。其中有3项研究提示VNS有改善生活质量的趋势，而只有1项有显著统计学意义的生活质量改善（Amar 1999 ³⁴）。在报告满意度的研究中，54.7%（95%CI：49.1，60.1）和68.0%（95%CI：47.7，84.1）的患者描述了VNS对QOL的积极影响（Kawai 2017 ²⁷，Marras 2013 ³⁵，Scherrmann 2001 ³⁰）。

VNS的研究中只有1项研究报告了成本效益研究（Boon 1999 ³⁶）。该前瞻性病例系列研究统计了癫痫相关的直接医疗费用（ERDMC）和住院人数。每位参与者的植入前年度ERDMC为6682美元，VNS植入后降至3635美元，下降了45.6%。每年平均入院天数也从16天减少到4天（p=0.0029）。

反应性神经刺激（RNS）

治疗癫痫的机制

闭环RNS系统的目的是连续监测疑似癫痫发作区域的颅内脑电图，并在检测到个体模式的发作性颅内脑电图时提供短脉冲的高频电刺激来中止任何可能即将发生的癫痫发作。该系统包括一个植入颅骨的装置和两个置于硬膜下腔或更深的四接触导线电极，用于记录和刺激。闭环RNS系统可以同时处理两个病灶，包括位于两侧大脑半球的病灶。数据表明，癫痫发作网络活动的间接长期神经调节可能比即刻中止癫痫发作更重要 ³⁷。

相对适应症

没有绝对的适应症和禁忌症，由于电极的位置相对固定在皮层，因此认为更适用于脑电图发现只有可疑的1-2个一致的致痫灶，尤其适合功能区致痫灶不适合切除的患者。

治疗后随访和治疗效果

本研究纳入了1个RCT（Morrell 2011 ¹⁰）和3个针对同一批患者的试验（Heck 2014 ³⁸，Bergey 2015 ³⁹，Nair 2020 ⁴⁰），这四个研究对RNS的结局进行了报告。

在盲法评估3个月内，RCT（Morrell 2011 ¹⁰）报告了平均癫痫发作改善百分比，治疗组植入前期下降41.5%（95%CI：28.7，52.0），对照组下降9.4%（95%CI：−16.4，29.5），3个月后癫痫发作频率的平均百分比差异为32.1%（p=0.008;表1）。治疗组与对照组相比的癫痫不发作RR与1.0没有统计学差异（RR = 4.8;95%CI 0.2，99.6）（图4A）。治疗组和对照组之间50%改善应答率的比例也没有统计学差异（RR = 1.1;95%CI：0.7，1.7）（图4B）。在揭盲研究中（Heck 2014 ³⁸，Bergey 2015 ³⁹，Nair 2020 ⁴⁰），在随访 2 年、5 年和 9 年时，中位癫痫发作改善率分别为 53.0%、65.7% 和 75.0%。在同一时期，癫痫不发作的受试者比例分别为8.7%（95%CI：5.1，13.8），16.2%（95%CI：11.8，21.4）和21.1%（95%CI：14.8，28.6）。值得注意的是，在2年和5年的研究中，癫痫不发作被定义为患者在过去3个月内无癫痫发作，但在9年研究中的是最后6个月内无癫痫发作。这项为期5年的研究使用了最近3个月的可用数据，并进行了末次观测值结转法（LOCF）分析。癫痫发作减少50%的人的比例在2至5年之间相对稳定，分别达到54.1%（95%CI：46.9，61.2）和55.6%（95%CI：46.8，63.9）。然而，在9年随访中，50%改善应答率的患者比例显着增加，增加到72.8%（95%CI：65.1，79.3）。

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- 图4A、4B²⁵ -

治疗不良反应及预后指标

在已发表的研究中，在不同时间段报告了并发症。RNS治疗1年后，报告最多的不良事件包括植入部位疼痛（15.7%;95%CI：10.9，21.7），头痛（10.5%;95%CI：6.5，15.7）和感觉障碍（6.3%;95%CI：3.3，10.7）。在随访9年后，2.7%的受试者报告了非癫痫发作相关的出血，大多数在治疗后立即发生。有3个患者分别在植入后2.5年，2.8年和3年发生了延迟性脑出血。随着时间的推移，感染率最初2年为3.7%，然后在5年和9年时分别为9.4%和12.1%。在随访9年时，12.5%（95%CI：9.0，17.1）的受试者报告了记忆障碍，25%（95%CI：20.1，30.6）报告了抑郁症。在9年随访时，256名受试者中有16人死亡（6.3%）。死因包括两例自杀和癫痫持续状态、疱疹性脑炎、脓毒症、肺/结肠癌和淋巴瘤各一例。死亡包括四例由SUDEP引起的死亡，两例由于probable SUDEP（没有尸检）死亡，以及三例由于possible SUDEP（如果存在相互竞争的死因）（Nair 2020 ⁴⁰）。没有研究报告关于RNS的成本效益数据。

所有四项研究都使用QOLIE-89进行了QOL评分。RCT（Morrell 2011 ¹⁰）报告与基线相比，两个治疗组的评分均有所改善，有统计学意义的变化。QOLIE的确切变化在原始出版物中没有提到。随访时间为2年时，开放标签扩展研究显示，相对于基线，总体QOLIE的均值有显着差异，p值<.001（未报告均值幅度）（Heck 2014 ³⁸）。随访时间更长至5年时（ Bergey 2015 ³⁹），对于147个人获得的数据，QOLIE评分（p <0.01）平均增加了2.15（SD：10.8）分。最后，在9年时（Nair 2020 ⁴⁰）），平均总分增加了1.9（SD：11.1，p<0.05），认知和癫痫相关方面均有显着改善。

脑深部电刺激（DBS）

治疗癫痫的机制

癫痫患者丘脑前核DBS（ANT-DBS）的作用机制尚不清楚，但可能部分与丘脑前核在Papez环路内有关。1937年由美国神经解剖学家Papez提出的“Papez环路”，该环路由海马、穹隆、乳头体、乳头体丘脑束、丘脑前核、扣带回、内嗅皮层组成，最终返回海马形成闭环。基于这一理论，人们针对沿途的几个关键节点设计了刺激靶点，通过改变相应脑底核团的兴奋性，以达到控制癫痫发作的治疗目的。研究发现对ANT的慢性刺激会加强猴子癫痫海马中的GABA能神经传递 ⁴¹并减少颞中癫痫发作区个体的海马发作间期峰值 ⁴²。研究显示ANT的急性刺激与Papez环路和默认模式网络的功能MRI激活相关 ⁴³。总而言之，高频丘脑电刺激被认为可干扰大脑激活和癫痫发作网络的同步性 ⁴⁴。

相对适应症

年龄在18岁以上的患者，主要选择部分性发作的患者，因为目前已知的疗效较好的对象其致痫区主要来源于边缘系统及其附近结构，DBS术后可预见的效果较好。

治疗后随访和治疗效果

发表了一项针对DBS的RCT（SANTE临床试验），同一队列的2年结局（Fisher 2010 ¹¹）。第二份报告描述了2015年同一队列的5年结果(Salanova 2015 ⁴⁵)。第三篇文章报道了该队列的7年结果(Salanova 2021 ⁴⁶)。这些研究中
的DBS靶向丘脑前核(ANT)（表S1）(图5试验时间表)。

- 图5⁴⁶ -

RCT在盲法随访3个月发现干预组的中位癫痫发作改善率为40.4%，而对照组为14.5%。在使用广义估计方程的初步分析中，随访3个月癫痫发作频率的平均百分比差异为29%（p=0.0017）。在RCT中，接受DBS治疗患者的癫痫无发作率在治疗组和对照组之间也没有显着差异（RR=0.3;95%CI：0.0，8.2）（图4C）。RCT未报告50%改善应答率的比例。随访2年，5年和7年时，基于患者水平数据的中位癫痫发作改善率分别为56%（IQR：24.6-79.0），69%（IQR：41.3-95.6）和70%（IQR未报告）。开放标签研究报告随着时间的推移癫痫无发作的可能性增加（图4C）。50%改善应答率的比例也观察到相同的趋势，在在2年，5年和7年分别为54.3%（95%CI：43.5，64.7），67.8%（95%CI：55.1，78.3）和74.0%（95%CI：59.7，85.4）（图4D）。当使用LOCF数据时，在7年时，50%的响应者比例为67.9%（95%CI：58.3，76.5）。

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- 图4C、4D²⁵ -

治疗不良反应及预后指标

最常报告的设备相关不良事件是植入部位疼痛（23.6%，95% CI：16.7，32.4），感觉异常（包括刺痛，振动或电击感）有22.7%（95%CI：15.9，31.4），植入部位感染约12.7%（95%CI：7.7，20.2）。在RCT中，与对照组相比，治疗组的抑郁风险增加13.0%（p=0.02），记忆障碍风险增加11.1%（p=0.03）。抑郁和记忆障碍在长期随访中也很常见，在随访5年时分别达到37.3%（95%CI：28.8，46.6）和27.3%（95%CI：19.8，36.3）。这些比例在随访7年后保持稳定。经过5年的随访，这些研究报告了110名受试者中的7例死亡：三名SUDEP（两名明确，一名probable），因溺水、自杀、心脏骤停和肝癌而死亡的各一名。在对110名受试者进行7年的随访时，报告了8例死亡，其中4例死于SUDEP。DBS没有研究报告成本效益数据。

所有研究均公布了QOLIE-31评分。第一年后，平均改善了5.0（SD：9.2）。QOLIE-31分数从第1年的平均改善幅度为5.0（n=102）增加到5年的6.1（n=80，p=0.001）。此外，利物浦癫痫发作严重程度量表的平均改善幅度为1年的13.4和5年时的18.3（p=0.001）。这些改善在随访7年后保持稳定，43%的参与者报告了临床上有意义的变化（定义为与基线相比5分的变化）。

总结

将来，为了便于在模式之间进行比较，重要的是要鼓励收集更多关于DRE治疗中神经调控的数据。似乎不太可能出现比较不同神经调控方式的随机对照试验。因此，我们应该通过数据收集方法的标准化以及疗效和并发症报告的同质化来寻求提高前瞻性研究的质量。此外，还需要进行更多的成本效益研究，以指导治疗决策和资源分配。最近经过验证的分数，如癫痫满意度问卷（ESSQ-19），在考虑大脑干预的副作用时，更加强调心理社会领域 ⁴⁷。虽然并非所有治疗方式在每个地区都唾手可得，但我们预计，神经调控在未来几年将变得越来越重要。随着它变得越来越容易获得，确定哪种替代方案最适合每个患者的挑战将不可避免地增加。

福建省抗癫痫协会理事，中国神经调控联盟福建分中心专家委员会常委兼秘书，福建医科大学神经外科研究所副所长，中国卒中学会会员，中国抗癌协会会员。

主要从事脑功能性疾病、脑胶质瘤、脑血管病、神经重症诊治，主持1项国家自然科学基金，2项省级课题，拥有专利2项，以第一作者或通讯作者发表SCI论文超过20篇，并被多次引用，获得福建省科技进步奖一项，参与编写专著5部，NRR等杂志审稿人。

附录

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参考文献

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1. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010; 51(6): 1069-77.

2. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342(5): 314-9.

3. Sultana B, Panzini M-A, Veilleux Carpentier A, et al. Incidence and Prevalence of Drug-Resistant Epilepsy: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurology 2021; 96(17): 805-17.

4. Mula M, Cock HR. More than seizures: improving the lives of people with refractory epilepsy. Eur J Neurol 2015; 22(1): 24-30.

5. Jetté N, Sander JW, Keezer MR. Surgical treatment for epilepsy: the potential gap between evidence and practice. The Lancet Neurology 2016; 15(9): 982-94.

6. Yoo JY, Panov F. Identification and Treatment of Drug-Resistant Epilepsy. Continuum (Minneap Minn) 2019; 25(2): 362-80.

7. A randomized controlled trial of chronic vagus nerve stimulation for treatment of medically intractable seizures. The Vagus Nerve Stimulation Study Group. Neurology 1995; 45(2): 224-30.

8. Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC, et al. Vagus nerve stimulation therapy for partial-onset seizures: a randomized active-control trial. Neurology 1998; 51(1): 48-55.

9. Klinkenberg S, Aalbers MW, Vles JSH, et al. Vagus nerve stimulation in children with intractable epilepsy: a randomized controlled trial. Dev Med Child Neurol 2012; 54(9): 855-61.

10. Morrell MJ. Responsive cortical stimulation for the treatment of medically intractable partial epilepsy. Neurology 2011; 77(13): 1295-304.

11. Fisher R, Salanova V, Witt T, et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia 2010; 51(5): 899-908.

12. Ryvlin P, Rheims S, Hirsch LJ, Sokolov A, Jehi L. Neuromodulation in epilepsy: state-of-the-art approved therapies. Lancet Neurol 2021; 20(12): 1038-47.

13. Ryvlin P, Rheims S, Hirsch LJ, Sokolov A, Jehi L. Neuromodulation in epilepsy: state-of-the-art approved therapies. The Lancet Neurology 2021; 20(12): 1038-47.

14. González HFJ, Yengo-Kahn A, Englot DJ. Vagus Nerve Stimulation for the Treatment of Epilepsy. Neurosurg Clin N Am 2019; 30(2): 219-30.

15. Roosevelt RW, Smith DC, Clough RW, Jensen RA, Browning RA. Increased extracellular concentrations of norepinephrine in cortex and hippocampus following vagus nerve stimulation in the rat. Brain Res 2006; 1119(1): 124-32.

16. Krahl SE, Clark KB, Smith DC, Browning RA. Locus coeruleus lesions suppress the seizure-attenuating effects of vagus nerve stimulation. Epilepsia 1998; 39(7): 709-14.

17. Raedt R, Clinckers R, Mollet L, et al. Increased hippocampal noradrenaline is a biomarker for efficacy of vagus nerve stimulation in a limbic seizure model. J Neurochem 2011; 117(3): 461-9.

18. Jaseja H. EEG-desynchronization as the major mechanism of anti-epileptic action of vagal nerve stimulation in patients with intractable seizures: clinical neurophysiological evidence. Med Hypotheses 2010; 74(5): 855-6.

19. Nichols JA, Nichols AR, Smirnakis SM, Engineer ND, Kilgard MP, Atzori M. Vagus nerve stimulation modulates cortical synchrony and excitability through the activation of muscarinic receptors. Neuroscience 2011; 189: 207-14.

20. Fraschini M, Puligheddu M, Demuru M, et al. VNS induced desynchronization in gamma bands correlates with positive clinical outcome in temporal lobe pharmacoresistant epilepsy. Neurosci Lett 2013; 536: 14-8.

21. Marrosu F, Serra A, Maleci A, Puligheddu M, Biggio G, Piga M. Correlation between GABA(A) receptor density and vagus nerve stimulation in individuals with drug-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res 2003; 55(1-2): 59-70.

22. Yu R, Park H-J, Cho H, et al. Interregional metabolic connectivity of 2-deoxy-2[ F]fluoro-D-glucose positron emission tomography in vagus nerve stimulation for pediatric patients with epilepsy: A retrospective cross-sectional study. Epilepsia 2018; 59(12): 2249-59.

23. Kwan H, Garzoni L, Liu HL, et al. Vagus Nerve Stimulation for Treatment of Inflammation: Systematic Review of Animal Models and Clinical Studies. Bioelectron Med 2016; 3: 1-6.

24. Ryvlin P, Gilliam FG, Nguyen DK, et al. The long-term effect of vagus nerve stimulation on quality of life in patients with pharmacoresistant focal epilepsy: the PuLsE (Open Prospective Randomized Long-term Effectiveness) trial. Epilepsia 2014; 55(6): 893-900.

25. Touma L, Dansereau B, Chan AY, et al. Neurostimulation in people with drug-resistant epilepsy: Systematic review and meta-analysis from the ILAE Surgical Therapies Commission. Epilepsia 2022.

26. García-Pallero MA, García-Navarrete E, Torres CV, Pastor J, Navas M, Sola RG. Effectiveness of vagal nerve stimulation in medication-resistant epilepsy. Comparison between patients with and without medication changes. Acta Neurochir (Wien) 2017; 159(1): 131-6.

27. Kawai K, Tanaka T, Baba H, et al. Outcome of vagus nerve stimulation for drug-resistant epilepsy: the first three years of a prospective Japanese registry. Epileptic Disord 2017; 19(3): 327-38.

28. Klinkenberg S, Majoie HJM, van der Heijden MMAA, Rijkers K, Leenen L, Aldenkamp AP. Vagus nerve stimulation has a positive effect on mood in patients with refractory epilepsy. Clin Neurol Neurosurg 2012; 114(4): 336-40.

29. Labar D, Murphy J, Tecoma E. Vagus nerve stimulation for medication-resistant generalized epilepsy. E04 VNS Study Group. Neurology 1999; 52(7): 1510-2.

30. Scherrmann J, Hoppe C, Kral T, Schramm J, Elger CE. Vagus nerve stimulation: clinical experience in a large patient series. J Clin Neurophysiol 2001; 18(5): 408-14.

31. Colicchio G, Montano N, Fuggetta F, Papacci F, Signorelli F, Meglio M. Vagus nerve stimulation in drug-resistant epilepsies. Analysis of potential prognostic factors in a cohort of patients with long-term follow-up. Acta Neurochir (Wien) 2012; 154(12): 2237-40.

32. Pakdaman H, Amini Harandi A, Abbasi M, et al. Vagus nerve stimulation in drug-resistant epilepsy: the efficacy and adverse effects in a 5-year follow-up study in Iran. Neurol Sci 2016; 37(11): 1773-8.

33. Salinsky MC, Uthman BM, Ristanovic RK, Wernicke JF, Tarver WB. Vagus nerve stimulation for the treatment of medically intractable seizures. Results of a 1-year open-extension trial. Vagus Nerve Stimulation Study Group. Arch Neurol 1996; 53(11): 1176-80.

34. Amar AP, DeGiorgio CM, Tarver WB, Apuzzo ML. Long-term multicenter experience with vagus nerve stimulation for intractable partial seizures: results of the XE5 trial. Stereotact Funct Neurosurg 1999; 73(1-4): 104-8.

35. Marras CE, Chiesa V, De Benedictis A, et al. Vagus nerve stimulation in refractory epilepsy: new indications and outcome assessment. Epilepsy Behav 2013; 28(3): 374-8.

36. Boon P, Vonck K, D'Have M, O'Connor S, Vandekerckhove T, De Reuck J. Cost-benefit of vagus nerve stimulation for refractory epilepsy. Acta Neurol Belg 1999; 99(4): 275-80.

37. Kokkinos V, Sisterson ND, Wozny TA, Richardson RM. Association of Closed-Loop Brain Stimulation Neurophysiological Features With Seizure Control Among Patients With Focal Epilepsy. JAMA Neurol 2019; 76(7): 800-8.

38. Heck CN, King-Stephens D, Massey AD, et al. Two-year seizure reduction in adults with medically intractable partial onset epilepsy treated with responsive neurostimulation: final results of the RNS System Pivotal trial. Epilepsia 2014; 55(3): 432-41.

39. Bergey GK, Morrell MJ, Mizrahi EM, et al. Long-term treatment with responsive brain stimulation in adults with refractory partial seizures. Neurology 2015; 84(8): 810-7.

40. Nair DR, Laxer KD, Weber PB, et al. Nine-year prospective efficacy and safety of brain-responsive neurostimulation for focal epilepsy. Neurology 2020; 95(9): e1244-e56.

41. Shi L, Yang A-C, Li J-J, Meng D-W, Jiang B, Zhang J-G. Favorable modulation in neurotransmitters: effects of chronic anterior thalamic nuclei stimulation observed in epileptic monkeys. Exp Neurol 2015; 265.

42. Yu T, Wang X, Li Y, et al. High-frequency stimulation of anterior nucleus of thalamus desynchronizes epileptic network in humans. Brain 2018; 141(9): 2631-43.

43. Middlebrooks EH, Lin C, Okromelidze L, et al. Functional Activation Patterns of Deep Brain Stimulation of the Anterior Nucleus of the Thalamus. World Neurosurg 2020; 136.

44. Evangelista E, Bénar C, Bonini F, et al. Does the Thalamo-Cortical Synchrony Play a Role in Seizure Termination? Front Neurol 2015; 6: 192.

45. Salanova V, Witt T, Worth R, et al. Long-term efficacy and safety of thalamic stimulation for drug-resistant partial epilepsy. Neurology 2015; 84(10): 1017-25.

46. Salanova V, Sperling MR, Gross RE, et al. The SANTÉ study at 10 years of follow-up: Effectiveness, safety, and sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia 2021; 62(6): 1306-17.

47. Wiebe S, Wahby S, Lawal OA, et al. Development and validation of the Epilepsy Surgery Satisfaction Questionnaire (ESSQ-19). Epilepsia 2020; 61(12): 2729-38.

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