左丘脑弥漫性中线胶质瘤一例（神经病理系列十六）---浙二神外周刊（第354期）

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提示

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前言

神经病理是临床诊断，尤其是神经肿瘤诊断的最重要一环。根据神经病理的最终诊断结果决定下一步治疗方案。近年来，随着分子病理及基因检测的不断开展和深入，中枢神经系统病理诊断的更新也越来越快。如2021年底出版的第5版CNS WHO分类，增加了22种肿瘤新类型，修订了13种肿瘤的命名，其主要变化是分子诊断的权重更大，强调整合诊断和分层报告的重要性。因此，需要我们不断学习，与时俱进，提高诊断水平，以便更好地治疗病人。我院病理科自2011年起成立中枢神经病理亚专科，现有亚专科组成员8名，其中副主任医师3名，主治医师2名，住院医师3名。已开展神经病理相关的组织学、特殊染色、免疫组织化学及分子病理学（FISH、测序、甲基化检测等）。借助长期的临床实践，并于2011年和美国UCLA神经病理团队建立了联合会诊平台，不断交流合作，积累了丰富的经验。从第339期开始我们报道由浙大二院病理科神经病理团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者，女，34岁，因“头晕头痛1周，伴恶心呕吐1天，”入院。

患者一星期前无明显诱因下出现头晕头痛，呈钝痛，伴乏力，无恶心呕吐，无视物模糊，无肢体抽搐。1天前上述症状加重，伴恶心呕吐，呕吐物为内容物。遂前往当地医院就诊，头颅CT提示：左侧脑室后角区占位。建议上级医院就诊。患者及家属为求进一步治疗来我院，急诊拟“颅内占位性病变”收入住院。我院头颅磁共振提示：左侧脑室后角区不均匀长T1、长T2信号影，最大截面约54mm*38mm，内见多发混杂信号影，增强扫描呈花环样强化，强化较明显，呈不均匀强化，部分信号较低，边缘较清晰，左侧脑室受压、扩张，中线右移。左侧脑室后角区占位，首先考虑胶质瘤（图1）。

图1. 术前MRI，左侧脑室后角区不均匀长T1、长T2信号影，增强扫描呈花环样强化，强化较明显，呈不均匀强化，左侧脑室受压、扩张，中线右移。

诊治经过

入院后完善相关检查，行脑干病损切除术。皮层下约2cm可见肿瘤，灰色样，质地软，边界不清，血供丰富，先在瘤内切除肿瘤减压，后探查肿瘤边界，肿瘤主要位于侧脑室后角区，部分肿瘤累及丘脑，后沿肿瘤边界小心分离肿瘤与脑组织，最后全切肿瘤。

病理诊断

大体：灰白组织一块，大小1*0.8*0.3cm。

组织学：肿瘤细胞弥漫浸润性生长，细胞密度较高，多形性，细胞胞浆丰富，核透亮，核分裂12个/10HPF，可见灶性肿瘤坏死，未见明确微血管增生（图2）。

免疫组化化学染色：GFAP +，Nestin +，Olig-2 +，NF 见阳性纤维，Syn +，NeuN -，IDH1(H09) -，ATRX存在，BRAF(VE1) -，CD34 血管+，H3 K27M +，H3K27me3 缺失，Ki-67 55%，P53 +（图3）。

分子检测结果：IDH1/2基因野生型，TERT基因启动子野生型，H3F3A K27M突变，HIST1H3B基因野生型。

最终诊断：弥漫中线胶质瘤，H3 K27M突变型，CNS WHO 4级。

图2. 低倍镜下，肿瘤呈浸润性生长，细胞密度较高（A，B），高倍镜下肿瘤细胞细胞核多形性，胞浆丰富，核透亮，核分裂易见（C），局灶可见肿瘤坏死（D）。

图3. 免疫组化结果：肿瘤细胞表达GFAP核Olig-2，ATRX存在，IDH1阴性，SYN阳性，H3K27M散在阳性，P53弥漫阳性，KI-67 高达55%；Sanger测序显示H3F3A K27M突变。

讨论

弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma，DMG），H3 K27M突变型，是依据特定的分子改变H3 K27M，及在中线弥漫性生长，而不仅仅根据形态学特征诊断的WHO 4级胶质瘤^[1]。由于此肿瘤除了在组蛋白编码基因H3F3A、HIST1H3B和HIST1H3C出现K27M突变外，还可有K27I突变；及无K27位点突变，而出现EZHIP过表达，因此第五版CNS WHO将其改名为弥漫性中线胶质瘤（DMG），H3 K27改变型。它是一种预后较差的恶性肿瘤，目前2年生存率<10%。儿童DMG主要位于脑干或脑桥（后者也称为弥漫性内源性脑桥胶质瘤），或双侧丘脑，而青少年和成人的DMG主要位于单侧丘脑或脊髓。其他中线部位，如松果体区、下丘脑和小脑罕见。该肿瘤MRI上通常呈不对称肿块，可包裹基底动脉或突出到第四脑室，延伸到小脑、中脑。T1通常呈低信号或等信号，T2呈高信号，但FLAIR序列和增强扫描模式可有很大差异，可仅表现为点状强化，也可表现为大片状明显强化，而不少肿瘤无强化。患者的临床症状取决于肿瘤的大小和浸润程度，患者通常表现为脑积水、吞咽困难、言语不清、颅神经病变和头痛等。

该类胶质瘤有组蛋白H3 c.83A>T p.K28M（K27M）突变，或EZHIP过表达或EGFR突变，同时伴H3 P.K28me3（K27me3）缺失。组蛋白H3在弥漫性中线胶质瘤的发生中起着重要作用，其变异影响染色质变化和基因表达谱，激活特定基因的转录和翻译。K27在组蛋白H3中是一个关键残基，也是翻译后组蛋白修饰的对象，它可以同时甲基化和乙酰化，其甲基化则与染色质和基因表达的抑制性标志物有关，而乙酰化可诱导转录活性。H3F3A K27M突变导致组蛋白修饰即H3 K27的三甲基化（H3K27me3）发生异常，促使H3K27me3表达含量明显减少，表明H3 K27M突变可引起H3低甲基化，从而干扰染色质功能，促进肿瘤的发生。因此可以联合检测H3 K27M和H3 K27me3表达，来辅助诊断弥漫性中线胶质瘤，但H3 K27me3抗体本身并不特异，在一些间变性室管膜瘤和恶性外周神经鞘膜瘤，也可以观察到H3K27me3的表达缺失^[2-3]。值得一提的是H3 p.K28（K27）突变也可发生在其他脑肿瘤，如室管膜瘤、毛细胞型星形细胞瘤和神经节神经胶质瘤^[4-7]，但其突变频率较低并且与预后的关系目前尚不清楚。

DMG是基于分子生物学改变的依据而诊断的肿瘤。组织学上，H3 K27突变的弥漫中线胶质瘤具有广泛的形态学表现，细胞通常较小呈单形性，也可呈多形性，可有星型细胞样、少突胶质细胞样、巨细胞样、未分化细胞及上皮样细胞等分化形态。在多数病例中可见核分裂像，也可见微血管增生和坏死，但这些并不是诊断所必要的，也不是独立的生存预测因子。在EGFR突变型DMG中，经常出现有丝分裂活性，但坏死或微血管增生罕见。所以即使没有核分裂象、微血管增生和坏死，也是4级胶质瘤。在免疫表型上，肿瘤细胞通常表达Olig2、MAP2和S-100蛋白，GFAP的表达不恒定。EGFR突变亚型通常表达GFAP，但Olig2和SOX10可阴性。突触素SYN可以有局灶性表达，NeuN在少数有神经元分化的细胞表达。虽然H3 p.K28I（K27I）突变或EZHIP过表达的弥漫中线胶质瘤未观察到H3 p.K28M（K27M）染色，但这些病例可以通过细胞核H3 p.K28me3（K27me3）免疫染色缺失来识别，需要通过分子分析进一步评估。大约50%的病例显示p53阳性，15%的病例显示ATRX表达缺失。

DMG预后差，2年生存率<10%。由于肿瘤的位置，手术选择有限。H3.1或H3.2 p.K28M（K27M）突变或EZHIP过表达的DMGs患者的总生存期（16个月）比H3.3 p.K28M（K27M）突变的DMGs患者（11个月）稍长。年龄（<3岁或>10岁）、较长的症状潜伏期（>24周）和诊断时的系统性治疗是较长的生存的预测因素。TP53突变已被证明与放疗耐受相关。EGFR突变的儿童双侧丘脑胶质瘤的中位生存期为10-14个月，大多数儿童在2年内死于这种疾病。

参考文献

1. Louis DN, et al. The 2016 world health organization classification of tumors of the V600E mutations in paediatric midline grade I ganglioglioma. Brain Pathol 28:103–111.

2. Capper D, et al. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours. Nature. 2018;555:469–474. doi: 10.1038/nature26000.

3. Enomoto T., Aoki M., Hamasaki M., Abe H., Nonaka M., Inoue T., Nabeshima K. Midline Glioma in Adults: Clinicopathological, Genetic, and Epigenetic Analysis. Neurol. Med.-Chir. 2020;60:136–146. doi: 10.2176/nmc.oa.2019-0168.

4. Pratt D, Natarajan SK, Banda A, Giannini C, Vats P, Koschmann C, Mody R, Chinnaiyan A, Venneti S (2018) Circumscribed/non-diffuse histology confers a better prognosis in H3K27M-mutant gliomas. Acta Neuropathol 135:299–301.

5. Bayliss J, Mukherjee P, Lu C, Jain SU, Chung C, Martinez D, Sabari B, Margol AS, Panwalkar P, Parolia A et al (2016) Lowered H3K27me3 and DNA hypomethylation define poorly prognostic pediatric posterior fossa ependymomas. Sci Transl Med 8:366ra161.

6. Bechet D, Gielen GG, Korshunov A, Pfister SM, Rousso C, Faury D, Fiset PO, Benlimane N, Lewis PW, Lu C et al (2014) Specific detection of methionine 27 mutation in histone 3 variants (H3K27M) in fixed tissue from high-grade astrocytomas. Acta Neuropathol 128:733–741.

7. Sturm D, et al. Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 define distinct epigenetic and biological subgroups of glioblastoma. Cancer Cell. 2012;22:425–437. doi: 10.1016/j.ccr.2012.08.024.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科刘子瑜主治医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任终审。）

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