《Journal of Neurosurgery》杂志 2022年5月20日在线发表美国University of California, San Francisco.的Penny K Sneed , Jason W Chan , Lijun Ma ,等撰写的《重复立体定向放射外科治疗脑转移瘤的放射副作用和无进展。Adverse radiation effect and freedom from progression following repeat stereotactic radiosurgery for brain metastases》（doi: 10.3171/2022.4.JNS212597. ）。

目的:

作者先前评估过立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移瘤后放射副作用(AREs)的风险和时间进程，不包括既往接受过SRS后治疗的病灶。在目前的分析中，他们特别关注了单次分割补救性SRS治疗脑转移患者，评估无进展(FFP)以及放射副作用（AREs）的风险和时间进程。

对小的脑转移瘤通常采用立体定向放射外科(SRS)治疗。SRS的主要并发症是放射副反应(ARE)，也被称为放射性坏死，其特征是在治疗后几个月或更长的时间内病灶肿大和周围血管源性水肿增加。在磁共振成像(MRI)对比后，通常有一个低信号的中心区域被不规则的边缘强化包围。放射反应（RE）可有症状或无症状，通常在数月后缓慢改善或消退。

我们之前分析过接受单次分割SRS治疗的脑转移瘤患者AREs的时间进程和风险因素，不包括既往接受过SRS治疗的病变。在目前的分析中，我们专注于既往SRS或大分割SRS (HFSRS)治疗后的脑转移瘤复发的单次分割SRS治疗。评估有症状ARE和无进展(FFP)的风险和好处，以指导未来的患者选择和咨询。我们还评估了整体放射反应（REs），包括无症状和有症状的患者，以更好地了解RE赢像改变的发生率和时间进程，这可能很难在任何单一时间点区分肿瘤进展（We also evaluated overall REs, including asymptomatic and symptomatic cases, to better understand the incidence and time course of RE imaging changes, which may be difficult to distinguish from tumor progression at any single point in time.）。

方法:

对1998年9月至2019年5月间接受SRS或HFSRS单次分割SRS治疗的脑转移瘤进行分析。我们回顾了连续随访的磁共振成像(MRI)和手术病理报告，对局部治疗失败和AREs进行评分。使用Kaplan-Meier方法评估FFP和ARE风险，从重复SRS治疗日期开始，并在最后一次脑部MRI检查中进行审查。

数据采集

在我们医院接受伽玛刀SRS治疗的患者和每一个脑转移瘤已被纳入数据库，包括任何之前接受过放疗和/或SRS或HFSRS照射单个脑转移瘤的分类(在我们医院或其他地方)。在我们的机构(人类研究保护计划)伦理审查委员会批准的本研究中，我们回顾性评估了既往SRS或HFSRS治疗同一病变后用补救性单次分个SRS治疗的转移瘤。排除标准列于表1。

事件得分

标准影像学随访为每3个月进行一次脑部MRI检查。记录每个患者最后一次大脑MRI和死亡或最后一次随访的日期，记录每个病变进展和放射性反应（REs）(包括无症状REs和有症状AREs)的日期，以及最后一次大脑MRI。影像显示病变直径增加≥2毫米,或对最大直径≥2厘米的不规则的病变,估计椭球体积增加≥25%(3个正交直径的乘积除以2[product of 3 orthogonal diameters divided by 2]),对进展或ARE作评分的时候，要考虑到任何后续切除术的病理报告,或未行手术的情况下,连续随访影像上病变的大小和外观。随着时间的推移，持续的、进行性的扩大被解释为肿瘤的生长，而随着时间的推移，有时在最初的扩大后，稳定或缩小被解释为ARE。少数患者使用脑部磁共振波谱、正电子发射断层扫描(PET)或灌注MRI来检查病变的扩大情况，根据我们的经验，PET在早期占主导地位，灌注MRI在最近几年占主导地位。在本分析中，这些研究不用于区分进展和ARE，因为它们的使用情况不一致，分辨率有限，准确性不确定。为将数据除外最小化,5例患者在单次MR扫描的基础上,进行事件评分，如果在具有ARE表现特征的患者中，出现明显的肿瘤进展，伴有坚实、粗大的强化，边界清晰、平滑，则判定局部治疗失败（ scoring local treatment failure if there appeared to be clear-cut tumor progres- sion with solid, bulky enhancement and a well-defined, smooth border versus ARE in cases with an appearance characteristic of ARE）。在病理证实的肿瘤中，如果手术病理显示肿瘤和坏死，则只评分局部失效。然而，AREs可以在局部失效之前或之后进行评分，在进展或补救性放疗时，病变不被审查。此外，如果在ARE影像改变改善后出现增大的实体强化，则可以在ARE后进行局部失效的评分（AREs could be scored before or after local failure, and lesions were not censored at the time of progression or salvage radiation. In addition, local failure could be scored after an ARE in cases in which enlarging solid enhancement occurred after improvement in ARE imaging changes）。我们注意到是否有放射反应（RE）有症状与任何干预，影像学峰值变化的日期，以及影像学改善的日期有联系。无症状RE和有症状ARE分别见图1和图2。

患者人群

从1998年9月到2019年5月，165例患者中的325个脑转移瘤患者在我们医院接受了伽玛刀重复SRS治疗。在表1所述的排除后，124例患者中的229个脑转移瘤得到评估。排除的最常见原因是缺乏随访影像学检查(27例患者中的60个转移瘤)。只有4例转移瘤无法区分进展与ARE被排除在外，原因在于缺乏连续成像和肿瘤进展相对于ARE的表现难以确定。为了解释这4例转移瘤，我们提供了假设所有4例分别为肿瘤进展或症状性ARE的1年FFP和症状性ARE的概率。在同一时期，1702名患者的10665个脑转移瘤接受了治疗，其中包括重复SRS治疗病例。124例可评价的患者中,76例只有一个大的脑转移瘤接受再次治疗，48例多发脑转移瘤接受再次治疗(27例患者脑转移瘤累积数目为2,9例有3例有4个,5例有5个,1例有6个 ,1例有7个,1 例有9个和1例有13个 )。106例,14例或4例病人,分别接受了1、2、或3次的再次治疗。

表2总结了脑转移瘤的特点和治疗参数。最常见的原发癌是乳腺癌、肺癌和黑色素瘤。从第一次SRS/HFSRS到重复SRS的中位间隔为15.4个月，重复SRS的中位处方剂量为18 Gy，病灶影像学随访的中位持续时间为14.5个月。从患者来看，从第一次或仅重复SRS开始1年的生存概率为73% (95% CI 65%-80%)，中位生存时间为18.6个月。重复SRS时颅外疾病的控制与较长的生存时间相关(中位生存时间38.0个月vs 14.4个月，p = 0.0001)。

图1。举例显示无症状放射反应（RE），6毫米，右侧枕部脑转移瘤，重复SRS治疗时以18和9 Gy等剂量线覆盖(a)，在重复SRS治疗11.8个月后起病(直径从6毫米增加到10毫米;（B)，并在RE起病18.6个月后的最后一次随访影像中RE持续稳定 (C）。

结果:

124例患者中，共有229例脑转移瘤可作评估。最常见的原发癌是乳腺癌、肺癌和黑色素瘤。从既往SRS/HFSRS到重复SRS的中位间隔为15.4个月，中位处方剂量为18 Gy，中位随访成像时间为14.5个月。在重复SRS治疗后1年，FFP率为80%，症状性ARE的风险发生率为11%。包括无症状副作用（RE）和有症状ARE的1年影像学改变的风险发生率为30%。在显示副作用（RE）的病灶中，中位发病时间为6.7个月(IQR为4.7-9.9个月)，中位影像学改变时间为10.1个月(IQR为5.6-13.6个月)。病灶大小的二次平均直径(QMD)在0.75 - 2.0 cm范围内显示相似的结果(1年FFP为82%， 1年出现症状性ARE风险为11%)。QMD <0.75 cm, 1年FFP为86%，1年出现症状性ARE的风险仅为2%。QMDs 2.01-3.0 cm组预后较差(1年FFP 65%， 1年症状性ARE风险24%)。在重复SRS治疗前后，酪氨酸激酶抑制剂或免疫治疗均不会增加症状性ARE的风险。

图2。ARE症状的例子显示2.0x2.3x2.4厘米(QMD 2.2厘米,靶体积4.0cm3),对来自乳腺癌的左额脑转移瘤，重复SRS 治疗时以17.5 - 和9-Gy等剂量线轮廓覆盖(a), 4.3个月后开始出现ARE(B)需要一个疗程的地塞米松治疗头痛、ARE发病6.3个月后影像学表现改善(C)。

讨论：

SRS治疗后脑转移灶局部失效的处理和局部失效与ARE的比较是重要的临床问题，特别是SRS越来越多地用于脑转移灶的治疗，以及脑转移瘤患者的生存期越来越长。当患者出现新的和/或复发性脑转移瘤时，有多种治疗方法可供选择。本研究的目的是从FFP和有症状的ARE风险方面评价重复单次分割SRS治疗的有效性和安全性。此外，考虑到区分局部失效和ARE的难度和重要性，我们评估了REs的风险和时间进程，包括无症状和有症状的病例，以帮助解释未来患者重复SRS治疗后的随访影像学。重新评估结果根据病变大小,表示为QMD,而不是靶体积或受照≥10或12 Gy 的体积，实际原因在于，考虑重复SRS治疗病变时,QMD可以很容易地估计为直径，而靶体积需要特殊的软件和努力,在SRS治疗之前，受照10和12 Gy的体积是未知的（for the practical reason that QMD can be readily estimated as di ameter at the time of lesion consideration for repeat SRS, whereas target volume requires special software and effort, and volumes receiving 10 and 12 Gy are not known prior to SRS. ）。此外，我们发现QMD是一个预测FFP和ARE风险的稳健的参数。

在我们的研究中，肿瘤大小是一个强有力的预后指标。QMD<0.75 cm,重复SRS治疗脑转移瘤患者的治疗效果良好; 1年FFP为86%，1年出现症状性ARE的风险仅为2%，QMD为0.75-2.0 cm, 1年FFP为82%，1年出现症状性ARE的风险为11%。相比之下，脑转移瘤2.01-3.0 cm的预后相对较差，1年FFP为65%，1年有症状的ARE风险为24%。只有5个病灶>3.0 cm的患者接受了治疗，尽管在该亚群中没有观察到ARE，但这一发现可能是因为随访时间短，失效率高，以及我们没有对ARE与局部失效同时进行评分。

此外，肿瘤大小有助于预测ARE和局部失效。在重复SRS治疗后病变增大的情况下，当病变在重复SRS治疗时≤1cm时，ARE更有可能发生，当病变>2.0 cm时，失效的可能性更大;(图3)。自之前SRS治疗以来的较长时间间隔与FFP的改善显著相关，可能受潜在生物学因素如肿瘤进袭性和/或队治疗应答反应性的影响。

与单纯采用QMD分类的SRS治疗相比，重复SRS提供相似的FFP，但有症状性ARE的风险增加了2 - 3倍。然而,开始重复SRS后RE起病的时间过程(平均6.7个月,IQR4.7 - 9.9个月)类似于观察我们之前对SRS治疗脑转移瘤将重复SRS治疗除外所作分析的结果(中位7.2个月,85%的患者SRS治疗后3-18个月发生)。此外，未接受手术或贝伐珠单抗治疗的REs患者1年影像学改善的概率(49%;表5)与前一分析的相似(57%)。

涉及多达75个脑转移瘤的多个较小系列已经发表了重复SRS治疗的结果，Kim等报道了108例增大的、接受重复治疗的脑转移瘤，没有区分局部复发和放射性坏死。Loi等人选择了11个系列进行系统综述和荟萃分析,包括使用单次分割(n = 282)或多次分割(n = 107)治疗的389例转移瘤 。第一次SRS治疗中位13个月后重复SRS治疗,重复SRS治疗后中位随访12个月，中位肿瘤体积3.3cm3,中位剂量19岁Gy。中位合并生存期为14个月，1年局部失效发生率为24%，放射性坏死的累积发生率为13% (95% CI 8%-19%)，与我们的结果相似。年龄<59岁及既往的WBRT似乎与较低的放射性坏死风险相关。在我们的研究中，年龄<59岁vs ≥59岁(p = 0.69)相比，有症状的ARE的风险没有差异；既往WBRT与症状性ARE的高风险相关(无既往WBRT的1年风险为8% vs既往接受过WBRT的1年风险为14%，p = 0.026)。

关于重复SRS治疗复发性脑转移瘤的最大的系列报道了123例肿瘤，平均肿瘤体积为1.48 cm3，重复SRS时平均处方剂量为18 Gy。使用神经肿瘤疗效评估(RANO)标准对局部失效进行评分与我们的结果相似，1年的粗算肿瘤控制率为79%，ARE和症状性ARE的发病率分别为20%和7%。≤1 cm3患者的肿瘤控制率显著高于对照组(p<0.005)。

作者发现最大剂量≥40Gy时，ARE和症状性ARE的风险更高。我们只对6个病灶进行了重复SRS治疗，最大剂量≥40 Gy。在我们的系列中，最大剂量按四分位（quartile）或按<40 Gy与≥40 Gy相比，与ARE的风险无关。

结论:

重复SRS治疗后影像学复查常见RE(1年为30%)，但出现症状性ARE的风险要低得多(1年为11%)。重复单次分割SRS治疗≤2cm脑转移瘤效果良好。作者建议间隔时间≥6个月，处方剂量≥18Gy。对于复发性脑转移瘤应考虑HFSRS、激光间质热治疗或辅助放疗切除等替代方案>2厘米。

与单独SRS治疗相比，重复SRS治疗可带来相似的无进展（FFP），但有症状性ARE的风险增加2 - 3倍。病灶大小越大，局部失效的风险和症状性ARE的风险均增加。

在本研究中，出现RE的中位时间为6.7个月(IQR 4.7-9.9个月)，而影像学变化达到峰值的中位时间为重复SRS后的10.1个月(IQR 5.6-13.6个月)。影像学证据显示在重复SRS后常见复发(1年为30%)，但症状性ARE的风险低得多，为11%。在重复SRS治疗前后，经TKI治疗或免疫治疗后，症状性ARE的风险均未增加。重复单次分割SRS对直径达2cm的脑转移瘤效果良好。与既往SRS治疗相比，间隔时间较短，FFP较差，但与直觉相反，有症状的ARE的风险较低;我们建议在初次SRS治疗和重复SRS治疗之间间隔6个月。我们还推荐单次分割处方剂量≥18Gy，这与FFP的改善有关，但不增加ARE的风险。复发性脑转移>2 cm时，应考虑采用HFSRS、激光间质热治疗或切除术伴适当辅助放疗等方案，以改善局部控制并降低有症状的ARE的风险。