右颞叶胶质肉瘤伴鳞状上皮分化一例（神经病理系列十五）---浙二神外周刊（第353期） - 脑医汇 - 神外资讯

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提示

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前言

神经病理是临床诊断，尤其是神经肿瘤诊断的最重要一环。根据神经病理的最终诊断结果决定下一步治疗方案。近年来，随着分子病理及基因检测的不断开展和深入，中枢神经系统病理诊断的更新也越来越快。如2021年底出版的第5版CNS WHO分类，增加了22种肿瘤新类型，修订了13种肿瘤的命名，其主要变化是分子诊断的权重更大，强调整合诊断和分层报告的重要性。因此，需要我们不断学习，与时俱进，提高诊断水平，以便更好地治疗病人。我院病理科自2011年起成立中枢神经病理亚专科，现有亚专科组成员8名，其中副主任医师3名，主治医师2名，住院医师3名。已开展神经病理相关的组织学、特殊染色、免疫组织化学及分子病理学（FISH、测序、甲基化检测等）。借助长期的临床实践，并于2011年和美国UCLA神经病理团队建立了联合会诊平台，不断交流合作，积累了丰富的经验。从第339期开始我们报道由浙大二院病理科神经病理团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者，男性，67岁，主因“头晕、反应迟钝1月余”入院。（2019-08-20）头颅CT：右侧颞叶脑出血，考虑胶质瘤或转移瘤伴脑出血，脑疝形成可能。（2019-08-22）头颅MRI：右侧颞叶囊实性肿块，增强扫描囊壁强化，周边可见环形强化结节，考虑胶质瘤伴出血。

既往史：6年前因“冠状动脉粥样硬化性心脏病”行PCI术，术后长期服用阿司匹林、氯吡格雷双抗。

初步诊断：胶质瘤或转移瘤。

图1.术前头颅CT 右侧颞叶脑出血，考虑胶质瘤或转移瘤伴脑出血，脑疝形成可能（A）；术前MRI 右侧颞叶囊实性肿块，大小36*55*53mm，信号不均，囊内可见短T1WI短T2WI信号（B、C），增强扫描囊壁强化，周边可见环形强化结节（D-F），考虑胶质瘤伴出血，囊变可能大，伴周边子灶。

诊治经过

入院后完善相关检查，行右侧颞叶肿瘤切除术。术中肿瘤暗黄灰色，周边局部有脑组织黄染，考虑肿瘤出血后含铁血黄素沉着，肿瘤累及梭状回，但未侵袭海马，海马保留，肿瘤侵袭颞底部分硬膜，肿瘤血供丰富，内有多个囊变以及出血，与正常脑组织边界不清，肿瘤直径约7cm。

病理诊断

大体检查：（右颞叶）灰白灰红组织一块，大小7*4.5*2.8cm，切面灰白灰红，质软，部分囊性变，囊腔大小4*2.5cm，囊内可见血凝块。

显微镜观察：肿瘤囊实性生长，细胞密度高，异型性显著，核浆比高，部分区域细胞为梭形，部分区域近囊壁处可见鳞状上皮分化，可见血管内皮增生及坏死（图2 A-F）。

免疫组化及特殊染色结果如下所示（表1、图3）：

表1.肿瘤各分化区域免疫组织化学及特殊染色结果

最终诊断：（右颞叶）整合诊断：胶质母细胞瘤，NOS。

组织学分类：胶质母细胞瘤，伴鳞状上皮分化及胶质肉瘤特征。

WHO分级：4级。

分子信息：未做分子检测。

图2.肿瘤呈囊实性（A），密度偏高，核浆比高（B），部分细胞为梭形，束状排列（C），可见血管内皮细胞增生及坏死（D、E），局灶可见鳞状上皮分化（F）。

图3.除了肉瘤及鳞状上皮分化区域，经典胶质瘤区域表达GFAP，肉瘤区域Vimentin阳性，网状纤维丰富，鳞状上皮分化区域CK、CK5/6、CK20、P40、P63均不同程度表达。

讨论

胶质母细胞瘤是成人最常见脑肿瘤，约占所有颅内肿瘤15%，所有原发性恶性脑肿瘤45-50%，恶性度高，临床预后差^[1]。在第5版世界卫生组织(WHO)中枢神经系统（CNS）肿瘤分类中，胶质母细胞瘤的组织学亚型除了上皮样胶质母细胞瘤、胶质肉瘤及巨细胞胶质母细胞瘤三个主要亚型外，还列出小细胞胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤样胶质母细胞瘤、伴原始神经元成分的胶质母细胞瘤、颗粒细胞胶质母细胞瘤、脂质化胶质母细胞瘤、伴上皮化生的胶质母细胞瘤等少见组织学模式，其中伴上皮化生的胶质母细胞瘤非常罕见。

胶质母细胞瘤中间质化生的组织学形态谱系多样，以类似纤维母细胞样的梭形细胞最为常见，其他少见形态呈骨、软骨、脂肪、肌源性等分化。虽然伴有间质化生的胶质肉瘤在IDH野生型胶质母细胞瘤中最常见，但实际上，只占其约2%^[2]，好发年龄为40-60岁，男性多于女性^[3]，通常位于幕上，好发位置依次为颞叶、额叶、顶叶及枕叶，后颅窝、侧脑室和脊髓少见。一般而言，胶质肉瘤多为原发性，也可继发于高级别胶质瘤辅助治疗之后^[4]。

由于富含结缔组织成分，该肿瘤大体界限清晰，质地坚实。易误认为转移瘤，当与脑膜相连时，常被误诊为脑膜瘤。显微镜下，高级别胶质瘤与肉瘤成分混合，胶质瘤成分可表达胶质细胞标记GFAP和Olig-2，而肉瘤成分不表达或局灶表达，但是肉瘤区域中的梭形细胞周有网状纤维围绕，体现了间质分化特点。少数情况下，肉瘤区域形态多形性显著。还可合并出现骨、软骨、平滑肌或横纹肌甚至脂肪瘤样特征等其它系列的间质分化^[5]。大量研究已经证实，胶质肉瘤的肉瘤成分起源与胶质瘤成分相同，是胶质母细胞瘤肿瘤细胞的表型变化，可能涉及上皮-间质转化机制^[6]，两者的分子改变也相同。胶质肉瘤的基因表达谱与经典IDH-野生型胶质母细胞瘤相似，但不完全相同，比如可有PTEN突变、CDKN2A缺失、TP53突变，但EGFR扩增不常见^[7]，染色体不平衡很常见，比如7号染色体获得（75%）、9号染色体和10号染色体缺失（72%）^[8]。胶质肉瘤预后很差，与经典IDH-野生型胶质母细胞瘤接近，可以发生脊髓和系统性转移。

本例胶质母细胞瘤除了有间质化生，还具有真性上皮化生，即出现胶质肉瘤及鳞状上皮分化的特征，文献中相关报道很少。1982年，Kepes^[9]等观察发现，在胶质肉瘤中可出现带状、筛状排列的上皮样细胞，形成类似转移性腺癌中导管样或腺腔样结构，并且与典型星形细胞瘤区域有移行，该区域间质黏液样变性，免疫组化检测显示这些腺样结构表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP），证明该腺样区域与胶质瘤区域的同源性，后称此少见类型为腺样胶质母细胞瘤。1988年，Mørk^[10]等收集6例恶性胶质瘤（4例胶质肉瘤、2例胶质母细胞瘤）伴真性上皮分化的病例，这一组病理形态中大多（5/6）可观察到漩涡状结构的角化珠，即鳞状上皮分化特征，且常位于肿瘤细胞密度较高区域，免疫组化细胞角蛋白阳性表达进一步佐证了真性上皮分化特征。2008年，Rodriguez^[11]等通过免疫组化、荧光原位杂交（FISH）研究了58例伴真性上皮及假上皮样（上皮样或腺样）形态胶质母细胞瘤的临床病理特征及分子学改变，其中出现真性上皮的胶质母细胞瘤为20例，平均年龄56岁，男性多于女性（13:7），颞叶多见（40%），影像上可有不同程度强化及囊性变，组织形态上在典型胶质母细胞瘤背景中出现具有鳞状上皮或腺上皮细胞特征，鳞状上皮细胞巢半数（10/20）可见角化珠，55%（11/20）病例中可见肉瘤成分（主要是纤维肉瘤或多形性梭形细胞肉瘤），可见内皮肥胖的肾小球样血管增生，几乎都有坏死，但凝固性坏死更常见。免疫组化标记显示胶质瘤区域（包括假上皮样区域）不同程度表达GFAP、S-100蛋白，而真性上皮区域表达EMA、CK（AE1/AE3）、CK7、E-cadherin、CK20及CEA，不表达TTF-1、CDX-2，可与转移性癌鉴别，FISH检测可有EGFR扩增，RB1、p16、PTEN缺失等胶质母细胞瘤分子特征。关于真性上皮与胶质瘤的同源性，Ozolek^[12]等通过显微切割分别对比两个区域的染色体平衡易位后再次强烈支持肿瘤的一源论，同时也反映了肿瘤分化的显著异质性。

需要强调的是，伴真性上皮分化的胶质母细胞瘤特别容易误诊为转移性癌或碰撞瘤，需十分重视临床病史。有文献报道，肿瘤中的上皮成分可以发生脑脊液播散^[13]，此时综合考虑患者临床病史、评估原发与转移病理形态及免疫组化标记，可避免落入诊断陷阱。同时，由于胶质母细胞瘤自身有时可表达CK（AE1/AE3）、EMA等上皮标记，罕见表达CAM5.2、CK7、CK20等标记^[14]，故在评估具体病例时，切忌依赖某个单一上皮标记盲目下结论。总之，加强对胶质母细胞瘤少见组织学类型的认识十分必要，可帮助避免因误诊延误患者的治疗^[15]。

参考文献

1.Ostrom, Q.T., et al., CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012-2016. Neuro Oncol, 2019. 21(Suppl 5): p. v1-v100.

2.Kozak, K.R., A. Mahadevan, and J.S. Moody, Adult gliosarcoma: epidemiology, natural history, and factors associated with outcome. Neuro Oncol, 2009. 11(2): p. 183-91.

3.Han, S.J., et al., Primary gliosarcoma: key clinical and pathologic distinctions from glioblastoma with implications as a unique oncologic entity. J Neurooncol, 2010. 96(3): p. 313-20.

4.Han, S.J., et al., Secondary gliosarcoma after diagnosis of glioblastoma: clinical experience with 30 consecutive patients. J Neurosurg, 2010. 112(5): p. 990-6.

5.Charfi, S., et al., Gliosarcoma with osteosarcomatous features: a short illustrated review. Acta Neurochir (Wien), 2009. 151(7): p. 809-13; discussion 813.

6.Nagaishi, M., et al., Transcriptional factors for epithelial-mesenchymal transition are associated with mesenchymal differentiation in gliosarcoma. Brain Pathol, 2012. 22(5): p. 670-6.

7.Reis, R.M., et al., Genetic profile of gliosarcomas. Am J Pathol, 2000. 156(2): p. 425-32.

8.Lowder, L., et al., Gliosarcoma: distinct molecular pathways and genomic alterations identified by DNA copy number/SNP microarray analysis. J Neurooncol, 2019. 143(3): p. 381-392.

9.Kepes, J.J., K.H. Fulling, and J.H. Garcia, The clinical significance of "adenoid" formations of neoplastic astrocytes, imitating metastatic carcinoma, in gliosarcomas. A review of five cases. Clin Neuropathol, 1982. 1(4): p. 139-50.

10.Mork, S.J., et al., Patterns of epithelial metaplasia in malignant gliomas. II. Squamous differentiation of epithelial-like formations in gliosarcomas and glioblastomas. J Neuropathol Exp Neurol, 1988. 47(2): p. 101-18.

11.Rodriguez, F.J., et al., Epithelial and pseudoepithelial differentiation in glioblastoma and gliosarcoma: a comparative morphologic and molecular genetic study. Cancer, 2008. 113(10): p. 2779-89.

12.Ozolek, J.A., S.D. Finkelstein, and M.E. Couce, Gliosarcoma with epithelial differentiation: immunohistochemical and molecular characterization. A case report and review of the literature. Mod Pathol, 2004. 17(6): p. 739-45.

13.Gill, S.K., et al., Glioblastoma multiforme with epithelial differentiation: a potential diagnostic pitfall in cerebrospinal fluid cytology. Diagn Cytopathol, 2015. 43(8): p. 638-41.

14.Oh, D. and R.A. Prayson, Evaluation of epithelial and keratin markers in glioblastoma multiforme: an immunohistochemical study. Arch Pathol Lab Med, 1999. 123(10): p. 917-20.

15.于士柱, 应重视对胶质母细胞瘤少见亚型临床及病理学特征的认识. 中华病理学杂志, 2015(5): p. 4.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科许素素住院医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任终审）

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