《Neuro-Oncology》杂志2022年4月26日在线发表加拿大University of Toronto的Enrique Gutierrez-Valencia, Aristotelis Kalyvas , Conrad J Villafuerte 等撰写的《大的脑转移瘤辅助或确定性放射外科治疗与生存相关的因素。Factors Correlating with Survival Following Adjuvant or Definitive Radiosurgery for Large Brain Metastases》（doi: 10.1093/neuonc/noac106.）。

重点：

1. 手术后再进行治疗SRS与总体生存改善相关。

2. 脑转移瘤治疗后的全身治疗和SRS靶体积与生存改善相关。

3. 软脑膜失效特异针对手术治疗。

   手术加辅助立体定向放射治疗(S + SRS)与确定性SRS治疗是大的脑转移瘤（BrM ）(>4cc)的常见治疗策略。从一项前瞻性登记中，我们确定了364例大脑转移瘤(BrM)患者接受S + SRS治疗或确定性SRS治疗。当使用倾向评分匹配来平衡混杂协变量来比较S+SRS组与确定SRS组时，总体生存(OS)改善仍然与S+SRS组显著相关，尽管它增加了软脑膜失效的风险。

背景:

我们试图确定手术(S)+辅助立体定向放射外科治疗(SRS)与确定性立体定向放射外科治疗(SRS)治疗大的(>4cc)脑转移瘤(BrM)患者总体生存(OS)的相关变量。

脑转移瘤(BrM)是成人最常见的颅内肿瘤，约在30%的癌症患者中发生。BrM的治疗方案包括手术(S)、全脑放疗(WBRT)、单次或分割立体定向放射外科治疗(SRS)、全身药物治疗或仅用皮质激素进行症状处理。被定义为直径≧2cm或≧4cc的大型脑转移瘤提示其管理具有挑战性。先期切除术通常是为了减轻肿块占位效应或获得病理诊断。在一些中心，手术切除（S）是表现良好且数目有限的BrM患者的标准。在没有辅助放疗的情况下，手术与较高的局部失效率相关(60-70%)。在此背景下，与辅助WBRT相比，辅助SRS可带来同等的总体生存(OS)，且对认知和生活质量的损害较小；因此，辅助SRS治疗已成为医疗标准。在8-25%的患者中，辅助SRS与继发软脑膜失效(PMF)相关。对于软脑膜失效(PMF)的原因，一个合理的假设是手术破坏了解剖屏障，并沉淀了硬脑膜种植。尽管有PMF的风险，以前的回顾性分析得出结论，与单独放疗相比，手术能改善结果，因此仍不确定大BrM的最佳治疗。为此，我们试图分析和检查接受最终或辅助SRS治疗的大BrM患者的总体生存（OS）、神经系统死亡(ND)、局部失效(LF)、需要手术的局部失效(LFRS)、软脑膜失效（PMF）、轻脑膜疾病(LMD)和放射性坏死(RN)，并确定与生存相关的变量。

方法:

我们使用单变量(UVA)和多变量分析(MVA)来确定从前瞻性登记中确定的符合条件的患者的生存相关性，并使用倾向评分匹配分析(PSMA)将确定性SRS组与手术（S）+辅助SRS组进行比较。次要结局采用累积发生率(the cumulative incidence，CI)法测定。

所有患者均接受(Elekta AB)伽玛刀放射外科治疗。关于辅助SRS与确定性SRS的使用，在我们的每周多学科BrM会议上做出对每个患者的治疗决定，会议有放射肿瘤科医生和神经外科医生参加。

对于病灶较大(如最大直径>2.5 cm)伴有症状性肿块占位效应的神经系统恶化的患者，推荐使用手术切除（S）。也就是说，本研究中的许多患者在我们的多学科BrM会议讨论之前就进行了手术切除;这样的手术在我们中心的任何一家医院都可以进行。

辅助SRS最常见的是在术后2-4周以1-3次分割照射瘤腔。根据我们的医院政策剂量分割由放射肿瘤科医生自行决定，对于单次分割SRS (SF-SRS) ≦4cc/21Gy, 4-10cc /18Gy，>10cc/15Gy，这种分割也用于瘤腔，直到2017年分割SRS (F-SRS)技术开始实施。

使用ICON无框架系统，使用以下剂量标准:对仅接受F-SRS作为最终治疗的，4-<8cc，27Gy/ 3；8 -<22cc，24Gy/ 3；22 -<60cc，21Gy/3。对接受F-SRS作为辅助治疗的，4 -10 cc， 27 Gy / 3, 10 -<20cc,24Gy/3， 和>20cc,21Gy/3。

我们的治疗模拟技术已经在前面描述过;简单地说，在仰卧位获得基于钆对比剂的T1和T2加权序列的磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)，并融合以确定性治疗体积。GTV轮廓使用对比IT1脑部MR序列和脑部CT。

对于戴头架治疗的完整病灶，CTV:完整病灶无边缘扩展，手术瘤腔2mm边缘扩展, PTV:无边缘扩展。对于使用面罩治疗的完整病灶，CTV: 无边缘扩展，手术瘤腔1mm, PTV:完整病灶和瘤腔边缘扩展均1mm。所有治疗均按照50%(范围40-60)的中位等剂量线进行，GTV覆盖率为98%。每个SRS计划都经过了两名物理师、一名放射肿瘤科一社和一名神经外科医生的审查和批准。

结果:

我们确定了364例患者；127例患者接受S+SRS治疗，237例患者接受确定性SRS治疗。

在UVA方面，仅SRS 治疗[HR1.73 (1.35,2.22) P<0.001)]，脑转移瘤（BrM）数目[HR 1.13 (1.06-1.22) (P<0.001)]；表现状态(PS) [HR 2.78 (1.73-4.46) (P<0.001)]；颅外疾病(ECD) [HR 1.82 (1.37,2.40) (P<0.001)]；脑转移瘤（BrM）治疗后接受全身治疗，[HR 0.58 (0.46-073) (P<0.001)]与OS相关。

在MVA中，单独SRS [HR 1.81 (1.19,2.74) (P<0.0054)]、SRS靶体积[HR 1.03 (1.01,1.06) (P<0.0042)]和接受全身治疗[HR 0.68 (0.50,0.93) (P<0.015)]与OS相关。当使用PSMA平衡颅外疾病(ECD)、BrM数目、表现状态(PS) 和SRS靶体积时，仅行SRS治疗与OS恶化相关[HR 1.62 (1.20-2.19) (P=0.0015)]。

S+SRS组和SRS组12个月时局部失效需要切除的累积发生率（CI）分别为3%和7% [(HR 2.04 (0.89-4.69) (P =0.091)]。12个月时软脑膜失效的累积发生率（CI）（ CI of pachymeningeal failure at 12 months ）为16%，而S+SRS组和SRS组的累积发生率（CI）为0%。

讨论：

在此，我们报告了我们医院以辅助治疗或确定性SRS治疗大的脑转移瘤（BrM）患者的经验，。大的脑转移瘤的定义为测量直径≧2cm或≧4cm3。目前，对于大型BrM，首选的治疗策略是先进行手术治疗，再进行辅助SRS治疗或分割立体定向放射外科治疗（F-SRS），而非确定性SF-SRS或F-SRS。通常，决定切除一个大的BrM是基于其表现的症状和潜在的需要来快速减少肿块占位效应或获得组织诊断。除此之外，手术的作用是不确定的。在我们的系列研究中，与确定性SRS治疗相比，S+ SRS与OS改善密切相关。其他组也报道了类似的发现。Prabhu等特别比较了接受辅助治疗和确定性SRS治疗的患者群。我们的研究在几个关键方面对他们的研究有所补充。首先，他们的数据不是来自一个前瞻性数据库(它是一个来自两个不同中心的回顾性研究)。其次，我们的分析将软脑膜失效（PMD）与经典软脑膜病变（LMD）区分开来，这一点很重要，因为前者软脑膜失效（PMD）与辅助SRS治疗是唯一相关的。我们的研究数据还确定了其他重要的变量，如全身系统治疗处方（systemic therapy receipt），尽管如此，似乎与治疗组无关（nonetheless appear to be independent of treatment arm）。最后，我们研究的一个显著特征是，大多数病灶采用了SRS治疗(65%)，而在之前的研究中，30%的病灶采用了确定性SRS治疗。

尽管存在PMF的风险，但手术切除与改善OS相关，PMF（软脑膜失效）是一种新描述的复发模式，也称为“结节性LMD(软脑膜病变)”。Soliman等在其瘤腔SRS治疗的共识勾画指南中，建议根据术前肿瘤与静脉窦或硬脑膜的接触，包括手术通道(除手术瘤腔外)和CTV扩张1-10mm。这种方法可能会减少PMF的风险，然而，不幸的是，目前还没有高水平的证据支持这一观点或其他降低BrM手术患者PMF风险的方法。

在我们的研究中，局部失效（LF）与S+SRS和SRS治疗方法没有显著相关性。尽管与单独SRS组相比，接受S+SRS治疗的患者术前肿瘤明显更大；这是一个已被证明与局部控制负相关的特征。然而，治疗体积(主要是瘤腔或完整的肿瘤体积)与总体生存（OS）呈负相关，表明总体而言，肿瘤越大，预后越差。应当指出，较大的治疗体积需要减少有效辐射剂量，以减少毒性，而毒性会增加局部失效的风险和神经死亡的风险。除了治疗队列，治疗后接受全身药物，特别是靶向或免疫治疗，与改善OS相关。我们认为，这种相关性可能反映出，与细胞毒性治疗或无系统治疗相比，这些药物改善了系统性疾病甚至颅内疾病的控制。最后，我们观察到接受S+SRS治疗的患者的放射性坏死（RN）发生率与SRS治疗相比没有显著差异，也没有发现放射性坏死（RN）与其他检验变量相关。然而，值得注意的是，我们在确诊SRS治疗的患者中观察到3例严重(4级和5级)。

未来的研究

需要进行随机研究来确定最佳治疗大脑转移瘤的方法，并验证辅助SRS的现有轮廓勾画指南。目前正在对新辅助SRS治疗的实施进行评估，作为一种可能改善结果的替代策略。

结论:

大的脑转移瘤（BrM）患者的SRS治疗靶体积、接受全身治疗以及采用S+SRS治疗而不是确定性SRS治疗与生存的改善相关。

在这项回顾性分析中，与最终的SRS相比，SRS的靶体积、系统治疗和手术切除与大BrM治疗后的总体生存密切相关。一项以BrM >4cc为重点的前瞻性临床试验，将患者随机分为确定性SRS组和手术加辅助SRS组，将有助于澄清一种策略是否能提高生存。