诺华ACRO之声丨肢端肥大症文献速递与专家点评（第13期）

本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考

第13期“诺华ACRO之声-肢端肥大症文献速递与专家点评”，精选了近期发表的7篇文献，包含3篇中国学者论文：南京大学医学院附属鼓楼医院李平教授团队发表的探讨血清Wnt信号通路在活动性肢端肥大症患者骨病中的作用和临床意义的研究；复旦大学附属华山医院史之峰教授、沈超教授团队发表的关于改良手术入路治疗垂体腺瘤的研究；空军军医大学西京医院高大宽教授团队发表的垂体腺瘤经鼻内镜假包膜切除术的预后研究。另有一篇有关雌激素治疗女性肢端肥大症患者的前瞻性研究；一篇关于妊娠与肢端肥大症关系的最新综述；一篇探讨了肢端肥大症患者长期缓解、硬化蛋白低水平与椎骨骨折风险的关系；一篇关于肢端肥大症患者口腔和颌面部特征的最新综述。本期文献点评，我们邀请了南京大学医学院附属鼓楼医院李平教授、贵州医科大学附属医院张淼教授对其中两篇文献进行深度点评分析，欢迎大家阅读交流！

活动性肢端肥大症患者血清Wnt信号通路抑制因子水平降低

Endocrine Practice.2022 Feb 2. DOI: 10.1016/j.eprac.2022.01.011

IF=3.443

Wnt信号通路是骨代谢的重要调节因子。南京大学医学院附属鼓楼医院李平教授团队，关于肢端肥大症患者Wnt信号通路与骨代谢的这项研究，近期发表在《Endocrine Practice》杂志上。研究纳入了77例肢端肥大症的患者。其中41例具有完整随访数据。30名年龄、性别和体重指数相匹配的健康患者作为对照。在基线和治疗后，研究Wnt信号通路抑制因子【硬骨素（SOST）、dickkopf相关蛋白1（DKK-1）和Wnt抑制因子1（WIF-1）】、骨转换标志物【骨钙素、1型前胶原N末端前肽（P1NP）和1型胶原C末端肽（CTX）】和骨重建指数。结果发现：与对照组相比，肢端肥大症患者骨转换标志物（血清骨钙素、P1NP、CTX）及骨重建指数均高于对照组（P<0.01），而Wnt信号通路抑制因子，如血清SOST、DKK-1和WIF-1水平显著低于对照组（均P<0.01）。血清SOST和WIF-1水平与生长激素呈负相关，SOST水平与WIF-1呈正相关。治疗后，血清骨转换标记物和骨重建指数下降，而SOST和WIF-1显著升高（P<0.05），DKK-1水平与基线相比无变化（P>0.05）。治疗后生化控制的患者SOST和WIF-1水平和骨转换标记物恢复，与对照组无差异（P>0.05）。因此，活动性肢端肥大症患者的Wnt信号通路抑制因子水平显著降低，是对抗活动性肢端肥大症患者骨脆性增加的一种代偿机制。

表1. 治疗后ACRO患者骨代谢和Wnt信号通路抑制因子水平的变化

李平教授点评

肢端肥大症患者骨微结构破坏，椎体骨折发生率明显升高，但具体病理机制尚不明确。Wnt信号通路在骨骼生长和骨量维持中起着重要作用。Wnt信号通路抑制因子包括与Wnt受体复合体LRP5/6结合的因子（SOST、DKK-1等）和与Wnt蛋白结合的因子（WIF-1等）。既往有研究认为SOST和DKK-1与肢端肥大症椎体骨折发病率增加密切相关。然而，不同研究中肢端肥大症血清Wnt信号通路抑制因子的变化并不一致。鉴于此，我们首次在肢端肥大症患者中同时探究了SOST、DKK-1和WIF-1三种抑制因子的变化及在骨代谢异常中的可能作用。

本研究共纳入77名肢端肥大症患者，其中41名患者治疗后随访资料完善。研究结果显示肢端肥大症患者骨转换标记物明显升高，而Wnt信号通路抑制因子（SOST、DKK-1和WIF-1）显著下降。与既往研究一致，我们同样未发现肢端肥大症患者与正常人群间腰椎骨密度、股骨颈骨密度及全身骨矿盐含量差异。相关性分析显示SOST水平和WIF-1水平呈正相关，且两者都随GH的升高逐渐下降，这提示GH可直接或间接地降低SOST和WIF-1水平。生化改善后血清SOST和WIF-1水平升高，并在生化完全缓解者中可恢复至接近正常水平，也间接印证了这一观点。血清DKK-1水平与GH和IGF-1水平均无明显相关性，治疗前后血清DKK-1水平无明显改变，可能与DKK-1在成骨细胞以外的组织中（内皮细胞、脂肪细胞、神经细胞、血小板等）广泛表达有关。Wnt信号通路抑制因子通过阻断Wnt信号通路抑制骨形成、促进骨吸收。因此，肢端肥大症患者的Wnt信号通路抑制因子低水平可能在其骨微结构损伤中发挥代偿及保护作用。

本研究提示，Wnt信号通路抑制因子低水平在肢端肥大症骨代谢中是一种代偿性机制，且有可能发挥保护性作用。不足的是本研究为横断面研究，无法推论因果关系，且未进行肢端肥大症骨微结构评估，无法确定Wnt信号通路抑制因子与骨微结构之间的相关性。期待未来有更多的研究阐明Wnt信号通路在肢端肥大症性骨病中的具体作用和临床意义。

点评专家介绍

李平教授

南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科

主任医师，医学博士，硕士生导师

中国医师协会内分泌代谢分会青年委员

中华医学会内分泌学分会肾上腺学组成员

江苏省医学会内分泌学分会委员

江苏省医师协会内分泌代谢分会常委

江苏省医学会内分泌学分会，江苏省医师协会内分泌代谢分会垂体-肾上腺学组组长

江苏省“科教兴卫”青年人才，江苏省“333人才工程”，承担国家自然科学基金项目两项，曾获江苏省卫健委新技术引进奖二等奖。发表包括JCEM等期刊在内的SCI论文近20篇

口服雌激素治疗女性肢端肥大症患者疗效的前瞻性研究

Pituitary. 2022 Jan 28. doi: 10.1007/s11102-021-01204-w.

IF=4.107

这项小样本量前瞻性研究，近期发表在《Pituitary》杂志上，以评估口服雌激素治疗IGF-1控制不佳的肢端肥大症育龄期女性患者的疗效和安全性，并验证雌激素受体α(ER-α)在生长激素腺瘤中的作用。

在基线、口服乙炔雌二醇0.03mg和左炔诺孕酮0.15mg治疗6个月后，进行生化和放射学检查，并通过免疫组化学评估ER-α表达（当其在细胞中≥1%时考虑阳性）。研究共纳入8例IGF-1控制不佳的肢端肥大症患者，均接受了手术治疗，术后IGF-1未缓解，4例患者使用奥曲肽LAR30mg/28天治疗， 2例使用兰瑞肽120mg/28天治疗，2例术后未用药物治疗。口服雌激素治疗6个月后，3/8（37%）患者IGF-I水平达正常，2/8（25%）患者IGF-I平均水平下降25%，但未达正常，2/8 25%)无应答（其中1例患者IGF-I水平上升13%，另1例IGF-I水平保持不变）。1例患者因副作用（头痛）用药3个月后停药，IGF-I下降28%，但未达正常。仅1例患者（唯一ER-α阳性患者）肿瘤体积增加41%。该研究提示，在控制不佳的肢端肥大症患者中，口服雌激素可能可作为年轻女性的一种选择。口服雌激素耐受性良好，但表达ER-α的生长激素腺瘤是唯一在治疗期间呈生长的。

图1. 口服雌激素患者治疗前后IGF-I水平的变化。黄线代表IGF-I=100%ULN

张淼教授点评

雌激素用于肢端肥大症的治疗已有60多年的历史，早期报道雌激素治疗可使IGF-1降低近50%，由于早期研究中雌激素用量大，易导致不良反应，以及新的有效治疗药物的出现，雌激素治疗未成为肢端肥大症的常规推荐，在近期国内外的指南更新及共识中均未提及。近年来，不少研究显示小剂量雌激素及选择性雌激素受体调节剂（SERMs）治疗可有效降低肢端肥大症患者的IGF-1。

这项2022年1月巴西研究者发表于《Pituitrary》的前瞻性研究，从生化及影像评估了雌激素治疗肢端肥大症的疗效。该研究纳入了8例手术后IGF-1未控制的生育年龄女性肢端肥大症患者，其中6例已用长效生长抑素受体配体（SRLs）治疗，给予炔雌醇0.03mg和左炔诺孕酮0.15mg每天口服治疗6个月后，5例患者IGF-1减少，其中3例IGF-1恢复到正常；但也有2例患者无反应。8例患者基线均有垂体大腺瘤，在治疗后IGF-1降低的患者中，3例伴有肿瘤体积的缩小（26-100%）。

研究在唯一1例免疫组化检测显示肿瘤细胞ER-α表达阳性的患者中，观察到雌激素治疗后肿瘤体积增加（41%），但停用雌激素及给予SRLs和放疗后该患者肿瘤仍持续增长，因此是否雌激素治疗会导致表达ER-α的肢端肥大症肿瘤细胞增生还有待更多研究。

既往研究显示雌激素以剂量依赖性方式增加SOCS2表达，该蛋白可损害GH诱导的JAK2磷酸化，从而减少IGF-I的产生。此外，雌激素还可能通过诱导磷脂酶C活化抑制GH受体信号转导，导致STAT 3和STAT 5核转位，细胞质中可用的STAT蛋白降低，进而引起JAK/STAT信号通路脱敏，从而减少IGF-1的生成。

临床上手术及放疗后，用SRLs及溴隐亭联合治疗IGF-1仍未控制的肢端肥大症患者并不少见，且在我国卡麦角林及生长激素受体拮抗剂培维索孟均未上市，治疗手段有限。对于SRLs及溴隐亭联合治疗不能控制，或由于各种原因不能用SRLs治疗的肢端肥大症患者，可尝试雌激素或SERMs的治疗，尤其是IGF-1轻度增高的患者。研究显示口服雌激素的效果优于经皮补充雌激素，在女性患者雌激素优于SERMs，他莫昔芬优于雷洛昔芬。

对于肢端肥大症患者，生育年龄的女性，如果没有禁忌症，可选择口服避孕药；绝经后的女性，口服雌激素，他莫昔芬或雷洛昔芬均可考虑；在男性，特别是伴有继发性性腺功能减退症的患者，克罗米芬在降低IGF-1同时，还能改善性腺轴功能，提高睾酮水平，可用于男性肢端肥大症患者的治疗。

由于有治疗后无反应，甚至治疗后IGF-1增高及肿瘤体积增大的报道，因此使用雌激素或SERMs治疗肢端肥大症患者，需注意定期进行生化指标及影像的监测。

点评专家介绍

张淼教授

贵州医科大学附属医院内分泌代谢病科副主任，教授，主任医师，硕士导师，中山大学内分泌博士

中国医师协会青春期医学专业委员会全国委员

中华医学会内分泌学分会肾上腺学组组员

贵州省内分泌暨糖尿病分会副主任委员，垂体肾上腺学组负责人

贵州省内分泌代谢病医疗质量控制中心副主任

贵州省骨质疏松和骨矿盐疾病分会常务委员

2019年美国纽约西奈山伊坎医学院进修

主要研究方向为糖尿病及其并发症防治，垂体肾上腺疾病

与显微镜经鼻入路相比，改良的显微镜-内镜经双侧鼻中隔入路治疗垂体腺瘤的鼻腔预后和生活质量

Front Oncol. 2022 Feb 8;12:778704.

IF=6.244

这是一项复旦大学附属华山医院史之峰教授、沈超教授团队发表在《Frontiers in Oncology》杂志的研究，介绍了一种新型改良的、显微镜-内镜经双侧鼻中隔入路垂体腺瘤切除术，以减少手术相关的鼻损伤。研究共纳入58例患者，其中35例接受改良的显微镜-内镜经双侧鼻中隔入路手术，23例接受显微镜下经鼻手术。经鼻中隔入路组的肿瘤体积较显微镜经鼻入路组明显更大（10.5±16.3cm vs 2.90±4.36cm；p=0.011），但两种方法肿瘤全切除（GTR）相似，经鼻中隔入路组23例患者中有20例实现了肿瘤GTR，显微镜经鼻入路组35例中30例实现了GTR。经鼻中隔入路组和显微镜经鼻入路患者手术并发症比例均相似，但对于术中发生脑脊液漏，经鼻中隔入路组和显微镜经鼻入路组分别为43.5%和14.3%（p=0.013）。术后3个月，根据SF-36、SNOT-22、VAS和Sniffin’ Sticks检查，采用两种方法治疗的患者均完全康复。两种方法在3个月随访时鼻内镜检查结果无显著差异。因此，改良的显微镜-内镜经双侧鼻中隔入路和显微镜经鼻入路行垂体腺瘤切除术对鼻黏膜保护结果基本相当。垂体腺瘤切除术改良入路后，患者术后嗅觉功能、鼻腔结构和生活质量可在3个月内恢复至术前状态。

图2. 改良的显微镜-内镜经双侧鼻中隔入路代表性手术图像。(A) 采用单孔显微技术切除骨性鞍底。(B) 在左侧鼻中隔粘膜上进行标记缝合。(C) 左侧鼻中隔粘膜瓣和手术单缝合。(D) 右侧鼻中隔粘膜瓣和手术单缝合。(E) 右鼻孔入口内镜视图。(F) 左鼻孔入口内镜视图。(G) 在鼻中隔粘膜瓣间放置2条肾上腺素纱布条以保持手术通道。(H) 鞍底和嗅区黏膜内部的内镜视图。(I)右鼻腔检查，重新定位鼻中隔粘膜瓣。(J) 最终检查后检查左鼻腔

垂体腺瘤经鼻内镜假包膜切除术

Front Oncol . 2022 Jan 17;11:812468.

IF=6.244

内镜经鼻切除术（EEA）是治疗垂体腺瘤（PAs）的一种安全有效的方法。而PAs的包膜外切除术（ER）可提高肿瘤切除率和生化缓解率，引起了越来越多的关注。然而，很难沿边界精确地解剖肿瘤假包膜和腺体，且完全切除肿瘤可能会增加正常组织损伤和脑脊液漏（CSF）风险。空军军医大学西京医院高大宽教授团队进行的本研究，近期发表在《Front Oncol》杂志，评估了假包膜相关手术干预的有效性和安全性。

该研究回顾性分析了2017年12月至2019年12月在西京医院神经外科经EEA治疗的189例PAs患者。收集患者的影像、手术细节及临床随访情况。64例患者接受了ER，125例患者接受了传统的包膜内切除术（IR）。比较两组患者的临床特点、肿瘤切除情况、内分泌结局及术后并发症。结果发现，ER组全切除62例（96.9%），IR组107例（85.6%），生化缓解率分别为29/31例（93.5%）和40/53例（75.5%）。所有患者术后垂体前叶功能均未恶化，但IR组（64.0%）暂时性尿崩症（DI）发生率高于ER组（48.4%）。93例患者获得假包膜标本，其中11例假包膜标本（11.8%）中检测到小细胞聚集簇，而其他患者未见明显发育的假包膜。ER组（28.1%）术中脑脊液漏发生率高于IR组（13.6%），但术后两组间无差异。两组均无发生颅内血肿及垂体危象的病例。平均随访22.8个月后，4例（2.1%）肿瘤复发。综上所述，通过EEA对PAs行假包膜外切除术是一种有效且安全的手术，可实现完全切除，且生化缓解高效、持续，不会使垂体功能恶化。

表2. 患者术后特征

图3. 假包膜切除的内镜鼻内视图。术中明显的假包膜暴露 (A) 。包膜内充分减灭后观察垂体腺瘤与正常垂体的相对界面，病理检查仅发现退化的垂体组织或纤维 (B) 。假包膜紧密粘附在蛛网膜上，使用解剖器 (C) 分离。假包膜很坚固，需一块一块地解剖(D)。明胶海绵包裹海绵窦出血，肿瘤切除后可见正常垂体，无蛛网膜损伤 (E，F) 。（AM，蛛网膜；PS，假包膜；PG，垂体；PP，垂体后叶；GS，明胶海绵）

肢端肥大症与妊娠：系统综述和荟萃分析

Pituitary. 2022 Jan 30. doi: 10.1007/s11102-022-01208-0.

IF=4.107

本研究发表在《Pituitary》杂志上，评估了肢端肥大症与妊娠在疾病活动、母体和胎儿结局方面的相关性。源数据库包括Embase、Medline、LILACS和CENTRAL。采用Stata Statistical Software 17进行荟萃分析。总共纳入19项研究，包括211例女性肢端肥大症患者的273次妊娠。妊娠期间肢端肥大症总控制率为62%，肿瘤生长率为9%。无胎儿或母体死亡报告。糖尿病恶化或妊娠期糖尿病的总发生率为9%，既往高血压或先兆子痫/子痫的发生率为6%。早产总发生率为9%[来自17项研究的263次妊娠；95%置信区间（CI），5–13%]；自然流产的发生率为4%（来自19项研究的273次妊娠；95%CI，2-11%）；小于胎龄儿的发生率为5%（来自15项研究的216名新生儿；95%CI，3-9%）；和先天性畸形的发生率为1%（来自18项研究的240名新生儿；95%CI，0-7%）。因此，肢端肥大症女性患者妊娠通常与疾病控制相关，胎儿和母体的结局是安全的，与无肢端肥大症的女性一致。

肢端肥大症长期缓解后，硬化蛋白处于低水平

Endocrine. 2022 Jan;75(1):228-238. doi: 10.1007/s12020-021-02850-7.

IF=3.633

硬化蛋白是骨形成的负向抑制剂，与健康人群骨折风险增加相关。本研究发表在《Endocrine》杂志上，比较了控制良好的肢端肥大症患者和健康对照组间的硬化蛋白水平，并评估了其与肢端肥大症患者骨矿物质密度（BMD）和锥体骨折（VFs）的相关性。它纳入79例控制良好的肢端肥大症患者（平均年龄58.9±11.4岁，女性49%）和91名健康对照者（平均年龄51.1±16.9岁，女性59%）。采用ELISA检测患者血浆硬化蛋白水平（pg/mL），在对照组中，血清水平通过乘以3.6转换为血浆水平。在患者中，采用放射线图评估VF，采用双能X线吸收法测定法评估BMD。结果发现，控制良好的肢端肥大症患者硬化蛋白中位浓度显著低于健康对照组（104.5pg/mL [范围45.7–234.7pg/mL] vs 140.0pg/mL[范围44.8–401.6pg/mL]，p<0.001）。血浆硬化蛋白水平与年龄、当前生长激素（GH）或胰岛素样因子-1（IGF-1）水平无关，与性腺状态、治疗方式、缓解时间无关，与BMD、VF的存在、严重程度或进展无关。长期控制良好的肢端肥大症患者，血浆硬化蛋白水平低于健康对照组，这反映了骨细胞活性降低。但还需进一步纵向研究确定硬化蛋白在疾病不同阶段的病程及其在肢端肥大症骨病中的确切作用。

肢端肥大症患者口腔表现和颌面部特征：一项文献综述

J Clin Med. 2022 Feb 18;11(4):1092. doi: 10.3390/jcm11041092.

IF=4.241

肢端肥大症的主要特征是体征和症状缓慢进展，肢端过度生长、进行性躯体变化和一系列复杂的并发症。大多数并发症可通过治疗获得控制。软组织增厚和骨骼生长是最明显的体征，尤其是在头部和颈部区域。研究者从PubMed和Google Scholar中，选择和回顾有关肢端肥大症口腔和牙齿特征的文献，旨在总结所有报道中肢端肥大症患者的口腔和牙齿特征。结果发现，最常见的面部异形发生在颌面部，伴鼻旁窦肥大、额骨增厚，眉间突出，这可能与关节疼痛和撞击（clicks）有关。在口腔牙齿特征方面，最常见的是牙间隙（40-43%）、下颌过度生长（22-24%），下颌前突（20-22%）和巨舌（54-58%）。肢端肥大症的上述症状可通过适当的治疗显著减少，早期治疗更有效。

MCC号：SAN22042887

有效期：2023-04-25，资料过期，视同作废。

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