重要缩略词：
CVT，Cerebral venous thrombosis，脑静脉血栓

1825年，法国医生Ribes首次报道了一例脑静脉血栓（Cerebral venous thrombosis, CVT）。数年后，John Abercrombie报道了首例尸检证实的产褥期CVT。但其后很长一段时间内仅有少量CVT报道；20世纪下半叶，在经皮穿刺血管造影应用于临床后，才有大型的CVT研究报道。上世纪80年代始，计算机体层成像（computed tomography, CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）的临床应用极大方便了CVT的早期诊断。过去的20年间，大型国际注册研究入组了数百例CVT患者。

静脉血栓最常见的部位是下肢深静脉，CVT是一特殊部位的静脉血栓。不同于下肢深静脉血栓，CVT有其独特的病理生理机制，无重力性静脉水压这一机制。神经科医生将CVT看作是一特殊类型的卒中；相较于动脉性卒中，CVT有其自身的特点：

1、虽少见，但易漏诊，诊断常被延误；

2、年轻人好发，以女性多见；

3、通常呈非卒中样起病，临床表现多样，缺少特征性表现；

4、危险因素和病因呈显著的异质性；

5、主要治疗是急性期的肝素抗凝治疗，而后转为口服抗凝药物；

6、除少数病例，经规范治疗的CVT患者大多预后良好。

一、流行病学

CVT发病率于基于尸检的早期研究中高达1-9%，大部分是无症状的。近期的研究主要是基于医院数据的病例系列报道。一项葡萄牙研究的CVT发病率为0.22/100000/年；而来自伊朗的研究结果显示了较高的发病率，达1.23/100000/年。荷兰一项使用更为有效检查方法的研究中，CVT发病率是1.32/100000/年，31-50岁女性为2.78/100000/年。文献报道中，CVT好发于婴儿、儿童、青年人以及女性；其发病率随年龄的增加而逐渐降低。一项荟萃分析结果显示，CVT患者平均年龄32.9岁，女性占64.7%。CVT发病率在中-低收入国家较高，尤其是出生率高的国家。墨西哥一项卒中注册研究的2000例患者中，3%是CVT。在美国，怀孕期间的CVT发生率高达11.6/100000；在墨西哥，怀孕期间的卒中一半是CVT。加拿大儿童和婴儿（小于18岁）的CVT发病率为0.64/100000。随着MRI在急性/亚急性头痛和新发癫痫患者中应用的增多，CVT的诊断率也不断增高。CVT患者死亡率呈下降趋势；昏迷和局灶性神经功能障碍发生率也呈下降趋势。死亡率降低的原因包括治疗的改善和感染性CVT的减少，更主要的可能是MRI诊断了较多症状轻的CVT。尽管如此，CVT可能还是被低估了，原因包括：

1、CVT临床表现复杂，很难根据临床表现做出诊断；

2、有些CVT仅表现为自限性头痛，很少行针对CVT的检查；

3、有严重疾病或处于终末期（恶性肿瘤）的患者，头痛常被忽视，或症状加重被认为是其他原因所致，因而认为没有必要进行针对CVT的影像学评估。

二、解剖

脑血流经脑表浅和深部静脉引流到静脉窦。表浅静脉的数目和位置分布变异很大，引流大部分的皮质和皮质下白质血流，除了颞叶和枕叶的内侧部分。深部静脉（基底静脉、大脑内静脉和大脑大静脉）引流来自基底节、中脑和深部脑白质的血流。除了部分基底静脉外，深部静脉的数目和位置分布相对恒定，变异很少。后颅凹静脉的数目和走行变异极大。

表浅静脉引流到上矢状窦和横窦，深部静脉引流到直窦和横窦。海绵窦引流大部分面部和脑前部的血流，经岩上窦和横窦相连，经岩下窦和乙状窦相连。静脉窦和颅外静脉之间存在多处相连的通道（导静脉）。

大部分脑静脉血流朝向后方引流：上矢状窦或直窦经横窦-乙状窦到颈内静脉；少部分血流经海绵窦引流。静脉窦可以出现许多变异，重要的有：上矢状窦的前部发育不良，重复上矢状窦（主要位于后部）；横窦不对称，发育不良或未发育（主要是左侧）。直窦和窦汇相连，也可和一侧或双侧横窦相连。

三、病理生理机制

CVT病理生理机制复杂，包括血流动力学和脑组织改变两方面，至今还未完全清楚；这可能和缺少CVT动物模型，以及脑静脉解剖变异较多有关。

局部和系统性的病因均可导致静脉血栓，这些病因引发凝血和血栓溶解系统平衡失调，导致在脑静脉系统启动血栓形成，并促进血栓增殖。脑静脉的闭塞使血液引流受阻，并将阻力逆向传导至小血管和毛细血管；如果闭塞静脉引起的血流阻力过高，即会造成脑缺血，进而可出现脑水肿和出血性梗死。因脑静脉系统变异较大，以及脑静脉之间有丰富的连接（当某一静脉闭塞时可作为侧支循环通路），不同于脑动脉供血区，脑静脉引流区域常难以做出明确的判定。侧支循环通路可不同程度代偿脑静脉闭塞引起的压力增高。CVT动物实验可观察到进行性加重的低灌注；因此尽管有侧支循环存在，早期CVT影响脑血流灌注也是有可能的。60% CVT患者会出现脑实质损害。动物实验和患者影像学数据表明，升高的静脉和毛细血管压力破坏血脑屏障，引起脑水肿和血浆成分漏入脑组织间隙。阻塞的静脉窦影响了蛛网膜颗粒吸收脑脊液也是颅内压升高的机制之一。如果CVT只是引起毛细血管内压力增高，这仅会导致轻微的脑实质损害；如果造成毛细血管或静脉破裂，则会导致严重脑水肿和静脉性出血。当静脉压力升高到一定的程度，最终会降低脑血流灌注压力，从而造成脑血流量下降和能量代谢衰竭。细胞膜Na⁺ -Ka⁺ ATP 泵的衰竭使水份进入细胞内，进而引发细胞性水肿。

一些学者认为闭塞性静脉血栓累及收集脑小静脉血流的通道和静脉是引起脑实质损害（尤其是出血）的关键，但动物实验却发现单个静脉窦闭塞亦可导致静脉性梗死。脑静脉内的压力高低与是否出现脑实质损害直接相关，表明静脉窦内压力增高在静脉性梗死的病理生理机制中可能扮演十分重要的角色。一项大宗病例研究的分析结果发现，静脉血栓负荷与脑实质病变显著相关；但与脑动脉闭塞相比，脑静脉血栓范围和临床症状的相关性变异较大；还发现不同的血栓分布模式与出现脑实质病灶的风险存在关联。尽管颅内压增高是CVT患者的一个经典临床特征，但其在致脑实质损害机制中的作用还不明确。

大部分CVT患者的病情呈渐进性加重，或于数天或数周后出现新的症状。这种演变特点可能与亚急性血栓进展或（和）静脉侧支循环代偿衰竭有关。尸检于CVT患者观察到不同形成时期的静脉内血凝块，该发现支持进行性血栓形成也是CVT病理生理机制的重要环节，至少在那些亚急性病情进展的患者是如此。系统性因素和静脉瘀滞血流对血管床的影响可能是血栓增殖重要促进因素。

动物研究和临床观察到的很大一部分获得恢复的CVT患者表明CVT所致的脑损害区域组织可以是可逆性损害，可能仅导致了功能性或代谢性异常。动物实验显示细胞毒性水肿是CVT的起始病理表现，而后会出现血管源性水肿；磁共振弥散加权成像研究于急性期CVT患者同时检测到细胞毒性和血管源性水肿。有学者观察到磁共振成像之表观弥散系数值降低的脑部病变获得了完全恢复，并认为CVT患者脑部病变表观弥散系数值降低的判读和预后意义（提示细胞性水肿）不同于动脉性卒中。静脉性梗死独特的病理生理机制可能预示着其治疗时间窗要远远长于脑动脉缺血性疾病。血管再通和提升侧支循环功能在CVT患者预后和恢复方面扮演重要角色，近期的一项系统回顾研究的单变量分析也显示血管再通和临床结局存在相关。

四、病因

CVT是一多病因疾病，有时可能是由数种危险因素的综合作用所触发。一些危险因素是终生性和非可修正性的，比如遗传性的易栓倾向；而其他危险因素是临时性的，如怀孕或感染。脑静脉和静脉窦血栓国际研究（International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis, ISCVT）中，超过85%的成年患者至少有一个危险因素，约一半患者有多个危险因素。与CVT相关的危险因素和情况很多（表1），最常见的是遗传性或获得性的血液高凝状态疾病，与性别相关的特殊危险因素，恶性肿瘤，以及感染和炎性疾病。

表1 脑静脉血栓的危险因素和相关情况

易栓性疾病是CVT的首要危险因素。最常见的是凝血素G20210A基因突变（6-20%）、V因子Leiden突变（6-20%）、抗磷脂综合征（6-8%），而蛋白S、蛋白C或抗凝血酶Ⅲ缺陷相对少见（0-9%）。性别特异性的危险因素可解释女性CVT的高发病率，包括口服避孕药物、妊娠/产褥期和雌激素替代治疗。口服避孕药物是女性最常见的CVT危险因素。ISCVT研究中，54%年龄小于50岁的女性CVT患者曾口服避孕药物。荟萃分析发现口服避孕药物使CVT风险增加6倍。另一个重要的危险因素是妊娠/产褥期，其在发展中国家或地区较常见。CVT也会发生于体外受精时出现的卵巢过度刺激综合征情况下。

感染性因素的比重已经降低，在大宗成人病例中占6-12%；但在低收入国家还是很普遍（18-34%）。耳部炎症、乳突炎和副鼻窦炎是引起CVT的最常见炎症。尽管少见，海绵窦血栓也是主要由面部皮肤感染所致。

恶性肿瘤占CVT病因的7%，其致CVT机制有：肿瘤直接压迫或侵蚀脑静脉，高凝状态，局部或系统性感染，肿瘤治疗相关（手术或放疗等）和副肿瘤综合征。

系统性疾病或静脉血栓的易感因素是CVT危险因素的主体，但也有一些是CVT特异性的，主要是：脑部肿瘤、动静脉畸形、局部感染、外伤、特发性低颅压和侵袭性操作（如：外科手术、血管内操作、腰穿等）。

人生中不同时期的CVT危险因素是不断变化的。在婴儿期，急性系统性疾病是常见的危险因素（84%），如：围产期并发症和脱水时。在较大儿童中则以头颈部感染和慢性系统性疾病（如：结缔组织病、血液疾病和恶性肿瘤等）为主。易栓状态出现在41%的CVT患者，大部分是非婴儿患者。老年CVT大多是恶性肿瘤或血液疾病所致，如红细胞增多症。

约15%成年CVT患者未发现明确病因或危险因素，这些患者常在急性期后数周或数月发现CVT病因。

五、临床表现

如前文所述，CVT患者的临床表现高度多变，缺少特异性。可以是急性起病，但很少呈卒中样发作；常见的是亚急性起病，少数呈慢性病表现。

CVT的症状和体征主要包括以下几组综合征：单纯颅高压综合征、局灶性症状/体征和脑病。单纯颅高压表现为：头痛（伴或不伴呕吐），视乳头水肿和视力障碍，视敏度下降、生理盲点扩大或向心性周围视野受限；常伴耳鸣和外展神经麻痹。头痛是CVT患者最常见症状，起始发病也以头痛最多见。相当比例的CVT患者，尤其是早期到医院求诊的患者主诉仅有头痛。和普通人群相似，CVT相关头痛也是在女性和年青患者中多见。CVT患者以颅高压型的头痛为主，这是一种严重的进展性持续全面头痛，Valsalva呼吸或平卧可是头痛症状加重。少数患者表现为有先兆的偏头痛或剧烈的雷击样头痛。

少数CVT患者表现为非动脉瘤性的蛛网膜下腔出血，这些蛛网膜下腔出血的范围既可以是较广泛的，也可以是局限于大脑凸面的单个或数个脑沟内。如果是范围广泛的蛛网膜下腔出血，通常表现为突发的爆裂样头痛和颈项强直；而大脑凸面蛛网下腔出血症状往往较复杂。仅有少数研究详细调查了CVT患者头痛的特征。

部分CVT患者表现为局灶性症状（瘫痪或失语）或癫痫，或两者皆有；偏盲或其他形式的视野缺损，以及小脑体征是十分少见的CVT临床表现。幕上病变患者易出现癫痫发作，尤其是存在以下情况的患者：脑出血，伴有运动或感觉功能障碍，以及上矢状窦或皮质静脉血栓。

较为严重的CVT临床表现是脑病综合征，包括意识水平下降，精神紊乱（躁狂、淡漠等），双侧体征，和（或）癫痫。部分患者出现昏迷，昏迷患者一般有多发静脉窦闭塞，特别是存在下列情况时：血栓同时累及上矢状窦和深部静脉、双侧脑实质病灶和弥漫脑水肿 。

影响CVT患者临床表现的因素有年龄、起病到诊断的时间、脑实质病变和静脉血栓的分布。老年患者出现脑病综合征的机率较高，而较少有头痛症状。单纯颅高压合并视乳头水肿常出现于慢性CVT患者病程的后期[。无脑部病变患者症状最轻，非出血性脑部病变患者症状属于中等水平，出血性脑部病变患者的症状最重。有脑部病变患者常出现运动障碍、癫痫、精神异常和意识水平降低，而极少仅表现为单纯颅高压综合征。

CVT通常不会仅累及单个的静脉或静脉窦。依据闭塞静脉和静脉窦的分布情况可建立大致相关联的临床表现特征谱。海绵窦血栓一般表现有头痛、眼眶疼痛、结膜水肿、眼球突出、眼睑下垂、复视和眼外肌麻痹。皮质静脉梗死的典型表现是运动/感觉障碍和癫痫。近期一项纳入116例孤立皮质静脉血栓患者的综述指出这些患者最常见的症状/体征是头痛、癫痫和局灶性神经功能障碍；无一例患者检查到视乳头水肿。上矢状窦闭塞时，运动障碍可以是单侧或双侧，常出现部分性或全面性癫痫。横窦血栓患者常表现为单纯的颅高压，但左侧横窦闭塞常引起失语。深部静脉血栓性闭塞时，临床症状一般较严重，包括昏迷、精神异常和瘫痪。也有关于深部静脉部分性闭塞的报道，这些患者症状一般不严重，包括头痛、偏瘫、失语、视野缺损或精神异常，但无意识水平下降。小脑静脉闭塞较少发生，一般呈亚急性表现，主要临床症状是颅高压综合征，仅少于半数的患者出现小脑症状/体征。

六、诊断

因症状复杂和缺少特异性，CVT诊断的延误情况非常普遍。对小于50岁的症状不典型的急性、亚急性或慢性头痛患者均要考虑CVT的可能，这些非典型症状包括：①局灶神经功能障碍不能用典型的动脉供血区损害解释，或提示多动脉供血区损害；②癫痫；③颅高压体征；或④出血性梗死。眼底检查可能观察到视乳头水肿，但此体征缺乏诊断敏感性和特异性。止痛药物可使症状改善；然而，如果出现局灶症状或癫痫，则需考虑进一步评估CVT可能。富有经验的临床医生会对头痛或有神经症状的患者进行详细的病史采集和体格检查，并根据症状/体征特点筛选出可能是CVT的患者，并进一步行神经影像学检查。

实验室评估包括血细胞计数、代谢性指标和凝血功能指标。CVT患者可检测到D-二聚体水平增高；但D-二聚体正常并不能排除CVT诊断，尤其是那些有危险因素的患者；其诊断CVT的假阴性率是24%，假阳性率是9%-40% 。因此，急诊医生不能因为D-二聚体正常而排除CVT，而升高的D-二聚体倒是增加了CVT的可能性。

腰穿检查具有重要的鉴别意义，是诊断脑膜炎和蛛网膜下腔出血的重要手段。需要注意的是，CVT患者的腰穿结果常呈非特异性改变（30%-50%），如：蛋白增高和红细胞或淋巴细胞增多，这些改变类似于其他一些疾病，如病毒性脑膜炎。25%的CVT患者有颅内压增高。如果在得知腰穿结果后仍然考虑CVT可能性较大的话，则必须要进行针对性的神经影像学检查。

CVT最终必须经由影像学来确诊。美国心脏和卒中协会指南推荐：对于不明原因的脑叶出血或多动脉供血区梗死患者应进行脑静脉系统的影像学检查。特发性颅高压和非典型性头痛患者也应进行脑静脉系统影像学评估。（具体详见本专辑下文）

七、治疗

CVT的治疗包括急性期治疗，以及急性期后的预防和治疗并发症；这两个时期的治疗需要综合考虑以下因素：

1、治疗CVT相关危险因素；

2、抗栓治疗；

3、针对临床症状的治疗；

4、预防或治疗并发症；

5、针对生活方式和未来健康的建议。

欧洲和美国相关指南均涉及CVT治疗。但鉴于缺少CVT的临床随机对照研究，大部分推荐意见都是建立在观察性研究结果的基础之上。

（一）急性期治疗

1、治疗相关致病因素/危险因素

当存在颅内感染（脑脓肿、脑膜炎、结核等）或邻近组织感染（耳部感染、乳突炎、副鼻窦炎等）时，抗微生物治疗是必须的。在有白塞氏病、血管炎或其他免疫炎性疾病时，予以激素治疗可能是必要的。任何恶性肿瘤均需治疗，但治疗时应考虑到一些化疗药物有引发高凝状态的副作用，可能会引发CVT【76】。

2、抗凝

目前的指南均推荐急性期使用肝素治疗（静脉注射普通肝素或皮下注射低分子肝素，而后过渡到维生素K拮抗剂[华法令]抗凝）。

肝素的主要治疗作用是阻止血栓在脑静脉系统的增殖蔓延，亦可预防肺动脉栓塞（CVT患者的一个不常见死亡原因）。肝素可能增加闭塞静脉再通的机会，尽管观察性或干预性研究结果的并不支持这一点。荟萃分析结果表明，与安慰剂相比，抗凝治疗可降低死亡和残疾风险。

3、血管内介入治疗

尽管缺少研究证据支持，但对于经抗凝治疗后病情仍恶化的CVT患者，尤其是其中那些脑深部静脉血栓和无严重脑部占位病变患者，血管内接触溶栓或血栓切除是值得考虑的治疗选项。

4、颅高压的治疗

对表现为单纯颅高压综合征的CVT患者而言，治疗性腰穿是安全有效的 。抑制碳酸酐酶从而减少脑脊液生成的利尿剂，是常用的减轻头痛和预防视力损害的药物。常用甘露醇静脉团注以临时提高血液渗透压，从而达到降低颅压的目的。对于有大范围脑实质病灶的昏迷患者，减压手术可预防致死性脑疝，以及脑疝进一步加重。

5、治疗和预防早发性癫痫

早发性癫痫定义为：CVT诊断后的2周内出现的癫痫。有幕上病灶和癫痫的CVT患者应予以预防性抗癫痫治疗。曾有癫痫发作而无幕上病灶的CVT患者也可予以预防性抗癫痫治疗。对于癫痫持续状态的CVT患者，应根据指南有关癫痫持续状态的推荐进行治疗。

6、预防和治疗急性期后的并发症

（1）脑静脉血栓复发和其他血栓事件

对于急性期后的CVT患者，推荐口服华法令或其他维生素K拮抗剂预防静脉血栓事件（包括CVT复发）。美国的指南建议：1）CVT由一过性因素所致的患者，短期抗凝治疗即可（3-6个月）；2）具有轻度易栓倾向的特发性CVT患者需适当延长抗凝治疗时间（6-12个月）；3）严重易栓倾向、复发性CVT、CVT后并发下肢深静脉血栓或下肢深静脉血栓后并发CVT的患者则要考虑终生抗凝治疗。

（2）头痛

随访CVT患者时，头痛是一常见主诉；这些头痛一般来说是和CVT无关的原发性头痛。当持续头痛CVT患者复查影像学是正常时，则需行诊断性腰穿以明确是否存在颅高压；当确实有颅高压时，则要进一步行治疗性腰穿。对于有持续颅高压综合征患者，治疗选择包括减轻体重、乙酰唑胺或托吡酯、反复治疗性腰穿、狭窄横窦的支架植入和腰大池-腹腔引流。

需积极采取措施预防严重视力丧失。早期快速诊断CVT和治疗颅高压是预防视力丧失的主要方法，视神经鞘开窗减压术可作为预防视力丧失的抢救性干预手段。

（3）治疗和预防癫痫

晚发性癫痫发生在诊断CVT 2周后，出现于5-32%的患者，其中大部分在第一年的随访期间发生。对于有早发性癫痫和脑实质病灶患者，通常需予以1年抗癫痫治疗。对于那些仅有一次癫痫发作而无脑实质病灶患者，也可以考虑预防性抗癫痫治疗。

（4）避孕和妊娠

必须立即停止口服避孕药和激素替代治疗，除了仅含有孕激素的制剂，可考虑其他避孕方法。CVT和妊娠/产褥期CVT并不是将来妊娠的禁忌症。尽管缺少证据支持，曾有CVT的女性在妊娠/产褥期可能还是要建议使用低分子肝素进行预防性抗凝治疗。妊娠/产褥期发生CVT时，优先选择低分子肝素治疗，并维持到产后6周。华法令有致胎儿畸形效应，在妊娠的前三个月不能使用。因能够通过胎盘，口服抗凝药物也可导致胎儿或胎盘出血，主要发生于妊娠的最后三个月和分娩时。

八、预后

CVT患者通常可获得良好预后，但部分患者遗留严重残疾或死亡。很难预测CVT患者的早期临床进程；1/4 CVT患者会出现临床症状加重，包括意识水平降低、精神异常、新发癫痫、局灶性神经功能障碍进展、头痛加重或视力丧失。入院时意识水平降低患者病情恶化的可能性很大。入院时已有癫痫和脑实质病灶患者发生癫痫复发的可能性大。影像学复查可于1/3神经功能恶化患者检测到新的脑实质病灶。

CVT患者急性期死亡率约5%，主要死因是大的出血病灶所致的小脑天幕疝；其次是多发病灶或弥漫性脑水肿所致脑疝；其他早期死因包括：癫痫持续状态、医疗并发症、肺动脉栓塞。急性期后的死因主要是与CVT病因和疾病诊治有关的因素，尤其是恶性肿瘤或长期抗凝治疗引起的致死性出血。