小脑毛黏液样星形细胞瘤一例（神经病理系列十二）---浙二神外周刊（第350期）

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提示

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前言

神经病理是临床诊断，尤其是神经肿瘤诊断的最重要一环。根据神经病理的最终诊断结果决定下一步治疗方案。近年来，随着分子病理及基因检测的不断开展和深入，中枢神经系统病理诊断的更新也越来越快。如2021年底出版的第5版CNS WHO分类，增加了22种肿瘤新类型，修订了13种肿瘤的命名，其主要变化是分子诊断的权重更大，强调整合诊断和分层报告的重要性。因此，需要我们不断学习，与时俱进，提高诊断水平，以便更好地治疗病人。我院病理科自2011年起成立中枢神经病理亚专科，现有亚专科组成员8名，其中副主任医师3名，主治医师2名，住院医师3名。已开展神经病理相关的组织学、特殊染色、免疫组织化学及分子病理学（FISH、测序、甲基化检测等）。借助长期的临床实践，并于2011年和美国UCLA神经病理团队建立了联合会诊平台，不断交流合作，积累了丰富的经验。从第339期开始我们报道由浙大二院病理科神经病理团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者男，10岁6个月，因“头晕2年，检查发现小脑占位1周余”入院。患者2年前无明显诱因下出现头晕，无恶心呕吐、无畏寒发热等不适，一直未重视未就诊，症状未见好转，1周余前行体检发现小脑占位，遂来我院就诊，门诊头颅磁共振增强示左侧小脑结节影，考虑血管母细胞瘤可能（图1），遂收住入院。

图1.术前MRI显示左侧小脑结节影。A：T1WI低信号；B：T2WI高信号；C：DWI未见明显弥散受限；D-F：分别为水平位、冠状位和矢状位增强扫描，可见结节状强化，周围少许水肿。

入院查体：神志清，一般可，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射存在，双侧额纹对称，嘴角无歪斜，神经系统查体阴性。

诊治经过

入院后完善相关检查，行左小脑半球肿瘤切除术，后颅第四脑室肿瘤切除术。在左侧小脑半球靠近中线部位、四脑室下方见占位，质地硬韧，生鱼肉样，边界不清，血供丰富，切除肿瘤。术后复查磁共振显示肿瘤全部切除。

病理诊断

大体检查：左小脑：灰白碎组织一堆，大小1.2*1.0*0.5cm。

显微镜观察：疏松的黏液样间质背景中分布双极细胞（图2A），部分围绕血管分布。肿瘤细胞圆形到卵圆形，胞浆稀少，具有细长突起，细胞核轻度异性，核分裂像不易见。

图2.A：HE染色见黏液样间质背景中可见疏松的双极细胞；B：GFAP染色弥漫阳性；C：Olig-2阳性；D：Ki67增殖指数约1%。

免疫组化结果：GFAP +，ARTX 存在，P53 -，Ki67 约1%，IDH1 R132H -，Inhibinα-，CD31血管+，EMA-，SSTR2-，PR-，NeuN-，CD34血管+，Olig-2 +，H3K27M-。

最终诊断：（左小脑）毛黏液样星形细胞瘤。

讨论

毛细胞性星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma, PA）是儿童常见的一种胶质肿瘤，其生长缓慢，属于CNS WHO 1级。毛黏液样星形细胞瘤（Pilomyxoid astrocytoma, PMA）被认为是PA的一种亚型。PMA最早由Tihan等^[1]在1999年提出，其复发率高于PA，预后差于PA，易发生脑脊液播散。在2007年WHO分类方案中被归类为WHO 2级肿瘤^[2]。WHO 2016分类将PMA视为PA的一种变型，WHO 2021第5版分类则为PA的亚型。因其生物学行为尚不清楚，目前未确定PMA的具体分级^[3,4]。有研究发现随着患者年龄的增长或者在复发/治疗后，PMA可“成熟”为典型的PA，或者出现PA/PMA混合形态，这种“成熟”的转变提示两者代表了同一个实体，存在于一个谱系中^[5,6]。然而这种“成熟”是否发生或何时发生不可预测。Komotar等^[7]研究了42例PA和21例PMA患者，是目前最大样本量的一项研究，发现50%的PA患者出现局部复发，未见脑脊液播散；而PMA患者的局部复发率达76%，3例出现脑脊液播散。此外，PMA无进展生存期和总生存期明显较短，因此，区分PA和PMA具有重要的临床意义。

PA是儿童最常见的胶质瘤，PMA则较少见，具体发病率不清，绝大多数发生在2个月至4岁的儿童，无明显性别差异。PMA最常见的发病部位是下丘脑/视交叉区^[7]，小脑PMA不常见^[8]。成人PMA更少见，发生在颞深区、脊髓、和第四脑室等区域^[8-10]。我们的病例发生在10岁儿童，位于左侧小脑半球近中线、四脑室下方。迄今为止文献报道小脑PMA共13例，发病年龄22月～40岁，儿童病例占69.2%（9/13）。

PMA在影像学上和PA有相似之处。T1-WI序列上表现为中等强度，在T2-WI序列上表现为高强度，在FLAIR序列上表现为高强度。不同之处在于PMA通常为实性而无囊性，更易发生坏死和明显的强化成分^[11]，很少伴有钙化和外周水肿^[12]，脑脊液播散可在临床症状出现前。利用动脉自旋标记成像（ASL）可以进行PMA和PA的影像学鉴别诊断，显示PA的灌注参数较低^[13,14]。利用定量磁共振序列如动态敏感性对比（DSC）灌注和扩散加权成像（DWI）评估两种肿瘤类型和位置的差异，发现PMA在幕下间隙的rCBV明显高于PA^[15]。

大体观察PMA呈凝胶状，可浸润脑实质，界限不清。不同于PA的双相生长模式，PMA由单形性毛状双极细胞构成，具有丰富的粘液背景，肿瘤细胞常围绕血管中心排列。与PA相比，PMA倾向于具有更高的细胞密度，缺乏Rosenthal纤维或嗜酸性颗粒小体，通常不表现PA囊性成分中所见的线状微血管增生，往往含有更多的有丝分裂。

PMA的免疫组化染色特征与PA基本相同^[4]。强表达GFAP、S-100、Olig-2和Vimentin；Syn部分或弱阳性。NFP和CgA的染色通常为阴性，或者前者可表现出局灶性或局限性轴突染色。Ki-67标记指数约2%～20%，但一般较低，发生下丘脑/视交叉区的PMA可表达CD34。

PMA的分子特征也与PA相似，最重要的改变途径是MAPK通路。BRAF与一系列伙伴基因融合和串联重复导致MAPK通路激活。最常见的为7q34位点上的KIAA1549-BRAF融合，可发生于所有解剖部位，但小脑PA较其他部位更为常见。10岁以下患者的发生率为79%，31-40岁的患者为30%，40岁以上的患者为7%^[16]。第二个最常见的改变是BRAF热点突变，该突变导致600位的缬氨酸到谷氨酸替换（BRAF V600E突变）。MAPK通路的其他改变包括FGFR1突变和融合/重复、NTRK2融合、SRGAP3-RAF1融合、KRAS突变和PTPN11突变。这些改变在很大程度上是相互排斥的，只有罕见的报告同时发生了BRAF V600E突变和KIAA1549-BRAF融合^[17]。其他罕见的突变有FAM131B、RNF130、CLCN6、MKRN1、GNA11、QKI、FXR1和MACF1^[4,18]等。PA和PMA拷贝数变化有限。Jeon YK等^[19]比较了PMA和PA全基因组拷贝数变化，发现PMA染色体拷贝数的丢失数量大于PA。另一项研究^[20]比较了PA和PMA的基因表达谱，发现PMA过表达有丝分裂相关基因和细胞外基质基因，而PA过表达质膜和胶原相关基因，PMA中有丝分裂相关基因过表达与该肿瘤的不良临床病程相关。高通量遗传分析发现PMA和PA的局部拷贝数均有所增加，但是拷贝数变化数量不同：PMA为11号染色体三体，而PA在5号和7号染色体上有部分获得^[21]。

目前对于PMA的管理还没有达成共识。肿瘤全切除是主要的治疗策略，且是最可靠的预后预测指标。考虑到PMA可能发生脑脊液播散并使其预后恶化，对于术中不能完全切除的肿块，术后即进行辅助治疗可能意义很大^[1,22]。本例位于小脑半球，病灶完整切除，术后未行辅助治疗，恢复较好，术后至今半年无复发。研究显示小脑PMA的治疗效果明显优于其他部位的PMA，与PA的治疗效果相当^[23]。小脑PMA的良好治疗结果可归因于切除的程度，因为与下丘脑或视觉通路区域PMA相比，小脑区域可以采取更大范围切除。

总结

与PA相比，PMA更具侵袭性，更容易发生局部复发和脑脊液播散。鉴于临床、解剖和病理相互关系的复杂性，目前尚不清楚PMA的侵袭性是与其固有的病理特征有关，还是与其下丘脑/视交叉位置不利完整切除有关，手术完全切除是PMA最可靠的预后因素。

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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科张布衣副主任医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任终审）

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