1942年5月2日,80年前的今天,法国神经外科医生和物理学家,约瑟夫傅立叶大学(Université Joseph Fourier,UJF)生物物理学名誉教授Alim Louis Benabid出生。
Benabid曾荣获美国神经病学学会运动障碍研究奖(2008)、Lasker DeBakey临床医学研究奖(2014)、北美神经调节学会(NANS)终身成就奖、欧洲发明家奖(2016)等,并于2015年获得举世瞩目且拥有“科学界奥斯卡”之称的生命科学突破奖。Benabid在神经科学界留下了不可磨灭的印记,被称为“脑深部电刺激之父”,其发明的用于治疗帕金森病和其他神经系统疾病的脑深部电刺激(DBS),使世界各地的相关患者无需进行根治性手术便可实现功能恢复并重获新生。


Benabid的医学启蒙和进步


Benabid于1942年5月2日出生于法国,他的父亲是一名医学博士。青年时代,他的所见所闻都让他清楚地意识到,再没有什么比宇宙万物本身更充满神秘感和吸引力了,尤其在其父从医的耳濡目染之下,Benabid更对医学产生了浓厚兴趣,并最终一步步踏上了神经科学的探索之路。
当Benabid还是一名约瑟夫傅立叶大学的本科医学生时,他的导师Jacques de Rougemont教授对他的影响十分深远。在导师的高要求之下,Benabid几乎不会离开医院、手术室和实验室,也因此曾表示,“跟导师待在一起的时间比和父亲在一起的时间还要多”。在Rougemont教授的带领下,Benabid完成了以研究为导向的颅内压数学模型医学论文,这段经历不仅让Benarbid在神经外科领域的学习受益匪浅,还对他的生活愿景产生了深刻的影响,让他在临床实践和患者关系方面也逐渐意识到除手术效率之外,对患者的耐心解释和巨大包容度也同样重要。此外,Rougemont教授还将Benabid引荐给改造了立体定向手术并创造出人脑神经解剖图谱的精神病学家让·塔莱拉什(Jean Talairach,1911-2007,推荐阅读:《神外历史上的今天|大脑绘图师让·塔莱拉什的诞辰》)。在Talairach教授手下学习的一个月中,Benabid认为他“学到的东西比教科书上的还要多”。
1970年,Benabid获得了约瑟夫傅立叶大学医学学位,并于1978年获得其物理学博士学位。他跨学科的独特视角也为后来的脑深部电刺激治疗的设计铺平了道路。

帕金森病及其治疗的发现之路



见证“奇迹”的诞生


1987年,帕金森病患者经历了漫长的等待后,Benabid及其发明的脑深部电刺激治疗终于为他们带来了新的转机。
脑深部电刺激(DBS)是一种用于功能性神经外科的技术,通过将长期植入电极连接到内置的神经起搏器或刺激器,提供神经脑结构的持续性电刺激从而实现治疗功能,类似于心血管并发症患者使用的起搏器。这一发明极大地改变了帕金森病患者的治疗方式,大大提高了他们对于高质量生活的展望。
当时,脑部电刺激疗法已经被用于尝试治疗各种震颤性疾病,但收效甚微。尽管如此,Benabid的探索精神却促使他不断思考。据他回忆,在一次治疗特发性震颤的丘脑切开术中,他使用经典的低频电刺激方式,检测丘脑目标周围的探针位置,即丘脑腹内侧核(VIM)。“如果你只是稍微靠后,将碰到丘脑感觉区,病人会产生刺痛感;如果位置太偏,就会碰到锥体束,病人则出现手或脸的收缩。”但他随后突发奇想:如果改变电刺激的频率,会得到不一样的治疗效果吗?
因此,为了研究侵入性更小、精确性更高且可能可逆的治疗方法,Benabid针对丘脑探索了当时术中设备可用的整个电刺激频率范围,从非常低的1、5、10Hz等频率逐渐增加到最大的100Hz。他观察到,在30到50Hz的频率下,除VIM周围的感觉(感觉异常)和运动(收缩)结构中的兴奋性反应外,并无其他收获。但频率高于50Hz时,电刺激开始影响震颤;在80到100Hz的范围内,开始产生明显的可逆、快速且安全的震颤中断,并在刺激关闭时恢复。在后来的实验中,Benabid和同事使用了更大频率范围的刺激器,从而确定了使患者受益最大(完全停止震颤)的电刺激频率大约在100到200Hz,且超出此范围的频率不能产生任何额外的益处。
上世纪90年代,Benabid把注意力转向高频DBS的新目标——丘脑底核,因为针对丘脑的高频刺激虽然可能减轻了患者的震颤,但对无法运动或僵硬的情况几乎不会产生任何乐观效果,无法改变帕金森患者症状改善的范围。1990年,Mahlon Delong发表的对MPTP致病猴子进行丘脑底核消融的文章提及了帕金森病症状的缓解,引起了Benabid和同事的关注。在当时,针对丘脑底核病变的操作被认为具有高度危险性,可能有导致偏侧型舞蹈病的风险,但Benabid凭借6年的丘脑刺激经验,于1993年对晚期帕金森病患者进行了高频DBS,治疗结果被证明有效。
1998年,DBS获批欧洲CE标志用于治疗帕金森病,2002年获得了美国FDA的全面批准,目前已被用于超过20万名帕金森病患者,持续不断地提高患者的福祉。

Benabid的展望


在接受《自然美国》(Nature America)的采访时,Banabid曾表示,他已采取行动,将高频刺激丘脑底核的方法运用于癫痫和强迫症的治疗当中。同时,他还开发了一种侵入性较小的方法,通过脑室内途径对脑室周围目标,如丘脑底核等,进行高频刺激以治疗肥胖和丛集性头痛。在实验层面,他与同事在神经保护作为目前运动障碍研究和治疗新前沿的背景下,发表了对MPTP致病的试验猴进行高频刺激丘脑底核可以保护黑质神经元的相关文章。
对于神经调节领域的未来发展,Benabid在接受《神经新闻》(NeuroNews)的采访时表示,高频DBS在用于神经调节之初便被延伸到各种新的适应症,并进一步证明了这一概念的有效性。他指出,外科医生应负责任且合理地使用高频DBS技术;未来也要加深对技术机制的理解,并打破神经保护的壁垒。
30多年来,高频深部脑电刺激已替代了先前用于立体定向和功能性神经外科的经典治疗方法。Benabid开发该方法的初衷是应用于多个目标区域(如丘脑和丘脑底核等)传导信号通路的运动障碍,但现在这种技术已扩展到其他适应症领域,如癫痫、肌张力障碍和丛集性头痛,以及强迫症、图雷特综合症和抑郁症等精神疾病,总体受益的患者累积已经超过30万例。
因此,在Benabid诞辰的纪念日,在当前计算机、大数据管理、纳米级生物成像等技术飞速进步的时代,我们应继续保持如Benadid曾经探索电刺激一般的好奇心和驱动力,始终相信尚未出现且美好的新发展终有被创造的一天。
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