研究背景
脑膜瘤是颅内最常见的原发性肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的1/3左右。大部分脑膜瘤病理上为良性，根据其部位和大小不同，可引起相应不同的临床症状。手术和/或放疗是脑膜瘤的主要治疗方式。然而，对于手术/放疗后复发的难治性脑膜瘤，目前我们仍然缺少有效的治疗手段。化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、生长抑素类似物治疗等未发现能延长难治性脑膜瘤患者的生存期。
最近几年，免疫检查点抑制剂等介导的免疫治疗成为肿瘤化学治疗领域的新热点。研究发现，PD-1与PD-L1在脑膜瘤中表达，且其表达水平与肿瘤级别相关。高级别脑膜瘤PD-L1的表达水平更高。肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞、B细胞上的PD-1受体结合后，能够起到抑制T细胞活性的作用。既往研究发现，PD-L1高表达与肿瘤复发、进展相关，提示患者预后不良。由这些结果可以推断：抗-PD-1/PD-L1免疫治疗可能对难治性高级别脑膜瘤有效。本文作者对其所在中心接受免疫治疗的复发脑膜瘤患者临床资料进行回顾性分析，以探讨其安全性及有效性。
材料与方法
病例来自匹兹堡大学医学院Hillman癌症中心。自2015年1月至2021年11月，所有接受PD-1抑制剂（纳武单抗、帕博利珠单抗）治疗的成年（大于18岁）脑膜瘤患者均入选。共有8位患者，其中男性6例、女性2例，年龄位38-79岁（中位年龄62.5岁）。入选病例的肿瘤级别为WHO II级（4例）或III级（4例）。这些患者在治疗前均已接受手术及放疗，其中4例还曾接受其他的化学药物治疗。在接受免疫治疗之初，所有患者的肿瘤体积均大于10mm。在WHO III级脑膜瘤患者中，3例表达PD-L1，其中1例同时表达PD-1。有两例患者为PD-L1阴性。
当出现肿瘤明显进展或出现严重不良反应时，治疗将终止。使用CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）评分标准对治疗期间的不良反应进行评分。纳入统计分析的变量还包括肿瘤级别、伴发疾病、肿瘤突变负荷、PD-1/PD-L1表达状态、其他联合治疗手段、患者KPS（Karnofsky Performance Status Scale）评分等。使用RANO（The Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group）标准对肿瘤进展进行评估。在MRI影像上，如果出现新发病灶或原病灶体积增加大于/等于25%，则定义为肿瘤进展。如无新发病灶，且肿瘤体积增大小于25%，则定义为病情稳定。
研究结果
7例患者使用纳武单抗，每2-4周给药一次，每次剂量为3mg/kg。在这7例患者中，有3例同时使用贝伐单抗治疗，有3例同时使用伊匹单抗并接受伽玛刀治疗，另外1例为纳武单抗单药治疗。仅有1例患者使用帕博利珠单抗，每3周给药一次，每次剂量2mg/kg。
自患者初诊脑膜瘤到开始进行免疫治疗的中位时间为6年。免疫治疗持续的中位时间为21个月。治疗后，有7位患者出现肿瘤进展，1位患者病情稳定无进展。其中，有3位（37.5%）患者在开始免疫治疗2月内出现肿瘤进展。8位患者的中位无进展生存期为7个月（范围为1-42月），中位总体生存期为1.75年（范围为1.5-4.5年）。将其中的4位WHO III级脑膜瘤患者单独分析后发现，中位无进展生存期为15个月（范围为2-42月），中位总体生存期为2.5年（范围为1.5-4.0年）。其余4位WHO II级脑膜瘤患者的中位无进展生存期为5个月（范围为1-18月），中位总体生存期为1.5年（范围为1.5-4.5年）。在这8例脑膜瘤样本中，有3例为PD-1或PD-L1阳性。PD-1或PD-L1阳性的这3位患者，中位无进展生存期为2年，中位总体生存期为3年。
在治疗过程中，有6位患者出现病灶相关脑水肿，3位患者出现癫痫发作。2位患者出现手术部位感染。1例出现肿瘤堵塞静脉血管所致的脑梗塞。患者在治疗过程中发生的并发症罗列如下表。
讨论
对于手术/放疗后复发的难治性脑膜瘤，目前缺乏有效的治疗手段。PD-1/PD-L1通路介导了肿瘤在机体内的免疫逃逸过程。抑制PD-1/PD-L1通路，可延长诸如泌尿系统癌症、头颈部鳞癌、非小细胞肺癌等实体肿瘤患者的总体生存期。从以往单一病案报道及此小样本回顾性研究的结果来看，对于复发难治性高级别脑膜瘤，如果肿瘤呈PD-1/PD-L1表达，PD-1抑制剂治疗可以显著延长患者的无进展生存期和总生存期。患者未出现严重的治疗相关不良反应。然而，由于纳入研究的病例数较少，患者的病情及纳入研究前后接受的其他治疗措施均有差异，导致此项研究过程存在一定的偏倚。需要纳入更多的病例进行随机对照研究，减小研究偏倚，进一步验证PD-1/PD-L1免疫治疗对复发难治性脑膜瘤的安全性及有效性。
作者简介
汪戴军
博士、主治医师
导师：宫晔教授
研究方向：复发/恶性脑膜瘤的基础及临床研究
博士，复旦大学附属华山医院神经外科住院医师
研究方向为难治性脑膜瘤药物治疗及临床应用
2018-2019年至美国斯坦福大学临床医学中心联合培养
发表相关研究领域SCI18篇
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