《Otolaryngoogicl Clinics of North America》 2022 年4月刊载[Apr;55(2):331-341.]美国Weill Cornell Medicine的Alexandra M Giantini-Larsen , Rafael Uribe-Cardenas , Rupa Gopalan Juthani撰写的综述《肢端肥大症：药物和外科考虑。Acromegaly: Medical and Surgical Considerations》（doi: 10.1016/j.otc.2021.12.007.）。
肢端肥大症是由胰岛素样生长因子-1和生长激素分泌超量引起的，最常见的是垂体生长激素瘤。肢端肥大症的诊断特征包括胰岛素样生长因子-1和生长激素升高；脑MRI上的病变；临床畸形特征，如软组织肿胀，下颌突出，肢端过度生长（elevated insulinlike growth factor-1 and growth hormone; lesion on brain MRI; and clinically dysmorphic features, such as soft tissue swelling, jaw prognathism, and acral overgrowt）。即使是在由于向鞍旁延伸和海绵窦受累而无法进行全切除的情况下，经蝶窦切除术是肢端肥大症患者的主要治疗方法。对于切除术后复发或持续的疾病，使用系统药物治疗和立体定向放射外科。
重点
●肢端肥大症是由于生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF-1)的超量分泌导致的，最常见的来源是垂体，并在临床上被识别有特征性畸形，如下颌突出症、肢端过度生长、关节炎和软组织肿胀。
●经蝶窦切除分泌GH的腺瘤是肢端肥大患者的主要治疗方法。
●术后住院期间应检测血清GH水平。GH水平低于1.0 ng/mL是预测缓解和降低死亡率的指标。由于显微镜下的疾病，甚至在明显的全切除的患者中也能看到持续的分泌。
●对于侵袭鞍旁和海绵窦的肿瘤，如果不能全部切除，建议手术减瘤。
●立体定向放射外科治疗和全身药物治疗用于残留或复发的肿瘤。使用的三类药物是生长抑素类似物，多巴胺激动剂，和基因工程人类生长激素类似物（somatostatin analogues, dopamine agonists, and a genetically engineered human GH analogue）。
引言
肢端肥大症是一种复杂的临床综合征，其特征是生长激素(GH)和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的超量分泌导致弥漫性躯体和内分泌改变。GH的超高分泌是最常见于垂体来源，但已报道了垂体外超量释放GH的病例。肢端肥大症并不常见;Crisafulli及其同事最近的一项研究估计，全球患病率为每10万人5.9例，发病率为每10万人年0.38例。该疾病的流行病学存在区域差异，这种差异可能仅次于诊断不足或缺乏充分报告。一项基于声明数据（ claims-based data）的研究得出结论，美国的发病率和流行率可能高于此前欧洲研究报告的发病率和流行率。根据该研究收集的数据，作者得出结论，在美国每年大约有3000例新发的肢端肥大症病例，总患病率约为25000例。对疾病的认识加上改进的诊断工具可能是该病发病率明显增加的原因。
肢端肥大症的表现范围广泛，可对患者产生深远影响，对预期寿命产生重大影响。研究测量从1987年到2013年三个时间段(2013年1987年1995年1996年2004年和2005年)的肢端肥大症患者的死亡率，发现标准死亡率比值下降，第一时间段的标准死亡率为3.45，而第三阶段的标准死亡率为1.86。这与同期手术切除率从58%显著增加到72%，且垂体功能低下发生率从41%显著下降到23%的情况相对应。及时的诊断对于尽早建立适当的治疗至关重要，以防止长期代谢并发症和减少不可逆结构异常的可能性。适当的疾病生化控制与降低成本、提高生活质量和降低死亡率有关。决定肢端肥大症患者总体致死致残率的因素包括年龄、治疗前后GH和IGF-1水平、肿瘤大小、切除范围、诊断前和治疗前症状持续时间。
肢端肥大症的评估
肢端肥大症在临床上最常见的表现是患者的畸形特征。因为这些变化发生在很长一段时间，它们通常在疾病的后期才被发现，包括下颌突出症、肢端过度生长、关节炎和软组织肿胀。在出现视力下降或咬合障碍（bite disturbances）的主诉后，患者通常由辅助专业，如验光或牙科转诊。病史和体格检查是鉴别肢端肥大症的关键。除了前面讨论的特征性畸形外，常见的主诉还包括根据发病年龄在戒指尺寸、鞋码和身高上的明显变化。肢端肥大症患者最常见的视觉表现是特征性的视野缺损，包括双颞偏盲，这是由视交叉的肿块占位效应造成的。对怀疑垂体肿瘤继发肢端肥大症的患者需要多学科的诊断和治疗(图1)。诊断的第一步是确认GH和IGF-1的升高。由于全天生长激素水平的显著变化，不推荐随机的生长激素水平用于肢端肥大症的诊断，而IGF-1更适合用于基线诊断和后续监测。如果IGF-1水平不明确或升高，患者通常行口服糖耐量试验。经证实口服葡萄糖负荷引起高血糖后，GH缺乏抑制到不足1 μg/L，证实疾病（If IGF-1 levels are equivocal or elevated, patients typically undergo an oral glucose tolerance test. Lack of GH suppression to less than 1 mg/L after documented hyperglycemia induced by an oral glucose load is confirmatory of the disease）。与任何垂体肿瘤患者一样，肢端肥大症患者需要一个完整的内分泌系统来评估前后叶腺体的功能。高达25%的分泌GH的腺瘤具有混合细胞群，并有一定比例的细胞引起高泌乳素血症(即，生长激素泌乳素瘤somatomammotroph tumors)。
在大腺瘤中也可以看到泌乳素升高，因为垂体漏斗受压导致泌乳素负反馈减少，引起垂体柄效应而升高。鉴于大多数肢端肥大的患者源自垂体腺瘤，脑部成像是最重要的疾病诊断。大多数肢端肥大症的垂体腺瘤为大腺瘤(即肿瘤最大直径>1cm);因此，磁共振成像(MRI)无论有无对比增强通常都足以诊断肿瘤，并评估其与周围重要神经血管结构的解剖关系，包括海绵窦、颈内动脉、视神经视交叉，蝶窦。然而，对于高度怀疑有肢端肥大症的患者，建议采用专门的MRI脑部垂体方案，早期和晚期蝶鞍对比增强成像。这可以鉴别大腺瘤和大多数微腺瘤(肿瘤的最大直径<1厘米)。蝶鞍的动态成像是通过静脉注射钆剂和在不同的时间间隔通过垂体获得冠状面来评估对比剂在垂体组织中的分布。正常腺体早期增强，而腺瘤倾向于在第一序列中观察到低信号病变，与周围正常实质相比，只有延迟增强。这项技术进一步允许识别相对于肿瘤的正常腺体，这在手术计划和操作中是至关重要的。仅在需要时，可获得额外的成像用于手术规划，包括立体定向的高分辨率成像。颌面部计算机断层扫描有助于经蝶窦入路更好地识别骨解剖。血管成像仅用于手术过程中可能遇到的伴有血管包被或严重移位的非常大的肿瘤。所有患者都必须进行完整的眼科评估，包括视神经器官被邻近肿瘤压迫的情况下进行正式的视野测试。肢端肥大症患者还应筛查常见的并发症，包括糖尿病、高血压、心血管疾病、骨关节炎和睡眠呼吸暂停。如果存在任何这些情况，就应该严肃对待并定期随访（it should be treated rigorously and followed longitudinally）。
讨论:治疗选项
继发于垂体腺瘤的肢端肥大症患者的主要治疗方式是手术(图2)。在大多数情况下，推荐的入路是经鼻内镜下，该入路应由有经验的外科医生在大型医疗中心进行。一些肿瘤需要与开颅手术联合入路，尽管最初尝试的鼻内切除术通常是首选。建议所有患者采用最大安全的切除。目前的指南建议不使用术前药物治疗来达到术后的生化反应。但要除外伴有增厚咽组织或伴有高输出心力衰竭的、严重睡眠呼吸暂停的患者（in cases of severe sleep apnea with thick pharyngealtissues or high-output cardiac failure,），对这些患者术前建议使用生长抑素受体配体，以降低相关合并症手术风险（somatostatin receptor ligands are recommended preoperatively to reduce surgical risk from associated comorbidities）。一旦进行手术，在术后第一天测量随机的GH水平(图3)。小于1μg / L的GH与统计学意义上观察到的预期死亡率下降有关。而GH小于1 μg / L或血清IGF- 1水平正常化会降低与肢端肥大症相关的死亡率(GH of less than 1 mg/L has been associated with statistically decreased observed to expected mortality ratio, and that reduction of GH to less than 1 mg/L or normalization of serum IGF-1 levels reduces mortality associated with acromegaly )。Starke和同事们发现手术切除后缓解的最佳预测因素是住院生长激素水平低于1.15 ng/mL（the best predictor of remission after surgical resection was in-hospital GH level of less than 1.15 ng/mL.）。因此，目标血清GH应小于1ng /mL。如果该水平大于1μg /L，则应在一次葡萄糖负荷后测量第二次水平。IGF-1水平恢复正常的速度较慢，因此在内分泌科医生的指导下，在术后12周进行测量。在此期间，水平可能会继续下降，前3个月的持续升高不代表治疗失败。如果生化缓解达到，MRI上没有残留肿瘤的证据，则不建议进行附加的药物治疗。残留疾病(生化或解剖)患者需要附加治疗如果有可手术切除的残余肿瘤，重复手术应该是第一道治疗线。如果肿瘤不能切除或患者因其他医学原因不适合手术，则应考虑进行医疗管理。
手术适应证
如果医学条件允许，建议对垂体分泌GH的腺瘤患者进行手术切除。生长激素瘤手术的主要目标是将IGF-1水平降低到与患者性别和年龄相适应的正常范围，同时在大腺瘤病例中实现肿块占位效应的缓解。垂体功能的正常化，包括垂体功能减退的缓解或改善，通常可以通过手术切除来实现治疗范式的目的是控制大量由GH过度分泌引起的并发症，以及肿瘤肿块占位效应的影响。2014年，内分泌学会临床指南小组委员会发布了肢端肥大症治疗的临床实践指南内分泌学会委托进行了一项系统综述，其中包括35项研究，这些研究比较了手术和药物治疗对未接受治疗的肢端肥大症患者的疗效，发现手术治疗与药物治疗相比，缓解率显著更高(67%vs 45%；P=0.02)。术后较长随访时间(24个月)的缓解率显著高于药物治疗(66% vs 44%;P=0 .04)，但在较短的随访时间(<6个月)中没有统计学上的增高(37%vs 26%;P=0.22)。因此，手术切除被推荐作为来自垂体腺瘤的肢端肥大症患者的一线治疗。
手术技术:内镜手术与经蝶显微外科的比较
内分泌学会小组推荐经蝶窦手术作为大多数被诊断为肢端肥大症的患者的首要治疗。多个单中心的研究评估生长激素腺瘤切除术的内镜和显微外科手术。Starke和同事没有发现内镜和显微手术经蝶入路在达到缓解方面有统计学差异，但报告缓解与术前GH水平较低(<45 ng/mL)和Knosp评级分为0 - 2级有关。Chen和他的同事发表了一篇全面的文献综述，发现两种方法的缓解率相似。显微手术组和内镜组的总体长期缓解率分别为69.2%和70.2%。Phan和同事发现非侵袭性大腺瘤患者通过内镜切除明显更有可能达到缓解。Fathalla和同事发现缓解率没有显著差异，但发现内镜组的全切除率明显较高。在海绵窦受累的情况下，内镜组比显微手术组有更高的总切除率，但没有达到显著的意义。Juthani和同事发现术中MRI辅助使用显著提高了内镜和镜下入路的全切除率。本研究发现，内镜下切除的肿瘤的缓解率明显高于显微镜下切除的肿瘤，无进展生存期与术后MRI切除的范围显著相关。
由于可视化技术的改进，内镜入路在很大程度上已经取代了显微镜技术的使用，在切除垂体大腺瘤和分泌腺瘤时，特别是在累及鞍外肿瘤的情况下，被广泛接受以获得更好的结果。内镜技术的进步和使用带血管蒂鼻中隔皮瓣修复脑脊液漏使切除更具积极性(Advances in endoscopic technique and robust cerebrospinal fluid leak repair using vascularized nasoseptal flaps have allowed for more aggressive resection,)，即使在海绵窦受损伤的情况下也是如此。图4显示内镜下经蝶窦入路切除的典型GH染色的垂体腺瘤，并进行了大体全切除。
缓解率的差异在大腺瘤中最为明显。缓解率受术前激素水平、肿瘤大小和范围的影响。在一项基于大小评估缓解率的研究中，Chen和同事报道，在显微手术和内镜入路的比较中，微腺瘤的长期缓解率分别为76.9%和73.5%，大腺瘤的长期缓解率分别为40.2%和61.5%。由于文献的局限性，无法进行统计比较分析。然而，已注意到内镜下切除垂体大腺瘤的潜在获益。对于大腺瘤，其优势可能是由于全景镜增加了视野、改善了光线和肿瘤的直接可见性（potential benefit of endoscopic resection for pituitary macroadenomas has been noted. For macroadenomas, the advantage is likely caused by increased field of view with the panoramic scope, improved lighting, and direct visualization of the tumor）。手术切除可能引起的并发症包括脑脊液漏、脑膜炎、尿崩症、全垂体功能低下，以及术前未出现的罕见的颈内动脉损伤和视野缺损（Complications that could arise from surgical resection include cerebrospinal fluid leak, meningitis, diabetes insipidus, panhypopituitarism, and rarely injury to the internal carotid artery and visual field deficit not present preoperatively.）。
治疗方法:药物治疗
在手术难治的持续分泌GH情况下，建议单独或联合药物进一步治疗。有三类种药物用于治疗手术切除后持续性疾病的肢端肥大症患者。第一类，生长抑素SSAs。包括奥曲肽和兰瑞肽（lanreotide）。第二代SSA，帕瑞肽（ Pasireotide）与生长抑素受体亚型1 - 3和5有较高的亲和力。多巴胺激动剂，如卡麦角林，也会减少生长激素的产生，除了对泌乳素的释放有抑制作用，使它们对生长激素肿瘤患者有用。培维索孟（Pegvisomant）是一种较新的药物，可拮抗外周组织中的GH受体。目前正在研制或试验新的药物和现有药物的新配方，以提高对疾病治疗的依从性和生物化学控制。
SSAs类似生长抑素对垂体前叶的抑制作用。奥曲肽是第一个引入的SSA，但由于其半衰期较短，约为2小时，因此开发了作用时间较长的化合物。这些药物包括奥曲肽长效缓释剂和兰瑞肽（lanreotide）。第二代SSA，在一项随机临床试验中，与奥曲肽相比，帕瑞肽表现出较好的生化控制性；然而，文献中报道的所有SSA的生化功效差异很大。
SSA的常见副作用包括胃肠道症状，如恶心、腹泻和腹痛，有可能引起胆汁淤积和胆石症（nausea, diarrhea, and abdominal pain, with potential to cause biliary sludge and cholelithiasis.）。最重要的是，SSAs可以削弱胰岛素分泌，这在这个患者群体中尤其值得关注，因为他们患糖尿病的风险更高。
多巴胺激动剂，如溴隐亭，和选择性较强的药物卡麦角林，可用于肿瘤患者的泌乳素协同分泌。目前的指南建议在IGF-1轻度升高的患者中使用卡麦角林。多巴胺激动剂与SSA联合使用，但单独用于疾病的生化管理时不如SSA。常见的副作用包括便秘、恶心和体位性低血压。
培维索孟（Pegvisomant），一种基因工程的人类生长激素类似物，竞争与生理生长激素结合的生长抑素受体。由于它有可能引起转氨酶升高，治疗期间必须定期进行肝功能检查。
在有重大生化疾病的患者中推荐使用SSAs或培维索孟（pegvisomant）。治疗的总体目标是使年龄标准化的IGF-1水平或随机的GH水平低于1.0μg/ L。对于难治性分泌生长激素的患者，这些药物的成本可能会高得令人望而却步，这强调了手术切除在疾病控制中的重要性。
其他注意事项:次全切除/减瘤
对于有广泛的鞍旁病变和Knosp 3+级海绵窦受累及而不能全切除的患者，仍建议将减瘤手术作为首选治疗方案以提高对药物治疗的反应。次全切除的手术减瘤与术后对生长抑素类似物(SSA)的反应增加、生长激素水平和肿瘤大小降低有关。在这些患者中，减少药物剂量和减少对多种药物的依赖性是主要目标。减瘤手术完成后，患者开始接受如上所述的全身药物治疗。监测IGF-1和GH水平对治疗的反应。如果没有反应发生，或者个体由于副作用而不能耐受药物，则考虑行立体定向放射外科(SRS)治疗。
治疗选择:放射外科治疗
对于接受过手术切除的不易切除的持续性残留肿瘤(通常是由于海绵窦侵袭)，以及药物治疗失败的患者，放射外科治疗可用于肿瘤控制。成功进行放射外科治疗的能力取决于病变的程度和与视交叉的接近程度，且受到剂量限制。内分泌学会委托对31项研究进行了系统综述，以比较传统分割放疗和SRS，发现尽管数据缺乏统计学意义，SRS与较高的缓解率和较低的内分泌并发症有关。最近的一次大型国际多中心回顾性队列研究观察SRS治疗肢端肥大症手术切除后持续或复发，发现59%接受SRS治疗10年的患者有持久的内分泌缓解，持久缓解的唯一独立预测指标是SRS治疗前中止降低IGF-1-l的药物（The only independent predictor of durable remission was the discontinuation of IGF-1-lowering mediations before SRS.）。9%的患者在SRS治疗缓解后复发，平均复发时间为17个月。放射外科治疗后，停药后应检每年查GH/IGF-1水平，并进行激素检查以筛查作为放射外科治疗迟发副作用的垂体功能低下。对SRS治疗后5年和10年分析，内分泌缓解率和内分泌控制率增加。10年估计内分泌控制率为56.9%，10年估计放射影像局部控制率为92.8%。一项系统综述和荟萃分析估计SRS治疗后视野缺损发生率为2.7%，垂体功能低下发生率为26.8%。
结论
肢端肥大症是一种具有挑战性和破坏性的疾病，几乎影响所有器官系统。早期手术切除和及时治疗是控制该病表现的关键。全切除和激素缓解是手术的主要目标；然而，即使在肿瘤不适合全切除的情况下，减瘤手术也有显著的好处。手术难治性疾病建议使用内科治疗和放射外科治疗。长期、多学科随访对管理至关重要。
