《Frontiers in Oncology》杂志2022 年4月在线发表加拿大Queen's University的Michael Yan , Osbert Zalay , Thomas Kennedy , 等撰写的《大分割立体定向放射外科治疗中小型脑转移瘤的疗效:单中心分析。Outcomes of Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy for Small and Moderate-Sized Brain Metastases: A Single-Institution Analysis》（doi: 10.3389/fonc.2022.869572. ）。
背景:
立体定向放射外科(SRS)是局限性颅内转移瘤的标准治疗方法。随着无框架治疗的出现，由于分割立体定向放射治疗(FSRT)对较大病变具有更好的控制率和毒副作用，已变得越来越普遍。我们回顾了我们医院的经验，FSRT治疗脑转移瘤不受大小限制。
脑转移瘤是转移性癌症的常见表现，据估计，在普通人群中，每年发病率为10 / 10万人。鉴于常规化疗通过血脑屏障的低渗透性（ low penetrance），放疗通常是最重要的治疗选择。尽管最近的全身系统性治疗的进步使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和免疫疗法显示有希望提高渗透性,只有一部分患者受益于这些新的治疗方法,客观反应率从50%到80%不等(promise of improved penetrance with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and immunotherapies, only a subset of patients benefit from these new treatment options, with objective response rates ranging from 50% to 80%)。相反,放疗并不限于解剖屏障,立体定向放射外科(SRS)治疗已被证明可以有效控制转移，根据病灶大小，1年的局部控制率在60%到90%之间。SRS治疗已被确立为有限脑转移瘤的标准治疗方法。一些随机试验表明，与全脑放疗(WBRT)治疗相比，局部控制结果相当，同时避免了神经认知毒性。过去，单次分割治疗是根据病变大小的增加来降低处方剂量。分割立体定向放射治疗(FSRT)已被证明对直径大于2厘米的病灶具有更好的局部控制和放射性坏死发生率。鉴于对大转移瘤在局部控制和毒性方面的优势，我们假设较小的病灶在FSRT治疗时也可能显示出改善的结果。在我们的机构，我们常规使用FSRT治疗所有转移瘤，没有最小大小的限制。本研究的目的是报告我们的单中心经验，重点是比较基于病变大小的结果。
方法:
我们对接受FSRT治疗的脑转移瘤患者的医院数据库进行了回顾性回顾。提取临床和剂量学细节。所有患者均分3或5次接受基于LINAC的FSRT治疗，之前未接受过头颅放射治疗，并有至少6个月的MRI随访。总体生存率用Kaplan-Meier法估计。使用以死亡为竞争风险的竞争风险模型估计局部失效和放射性坏死累积发生率。使用Fine和Gray的比例亚分布风险回归模型进行单变量和多变量分析，以确定预测局部失效和放射性坏死的协变量。
我们对2016年5月至2020年3月在安大略省东南部癌症中心接受治疗的新生脑转移瘤患者进行了当地伦理委员会批准的回顾性审查。所有患者均接受基于LINAC的FSRT治疗，并连续3次或5次照射18-32.5 Gy的剂量。我们获得了个别患者和病变的临床和治疗特点。放射敏感性组织学包括乳腺、头颈部、妇科和肺部癌症原发灶。放射抵抗性肿瘤包括黑色素瘤、胃肠道部位和非前列腺的泌尿系统原发肿瘤。剂量处方不适应根据组织学。
依照医院规定（As per institutional policy），所有患者均为东部合作肿瘤组(ECOG)表现状态≦2分，有≦10个颅内转移瘤。磁共振随访至少6个月，且既往放疗涉及靶部位的靶病灶排除在当前分析之外。本研究已获得机构审查委员会的批准。患者采用1mm图像切片进行CT模拟，仰卧位使用热塑性面罩固定。利用T1加权钆剂后和T2加权序列，使用刚性配准将切片厚度为1.2 mm容积MRI与定位图像集融合。对于完整的病灶(以前未治疗;既未行手术也未行放疗)，总肿瘤体积(GTV)使用T1增强扫描序列来勾画。对于术后瘤腔，使用T1钆剂后序列勾画强化瘤腔作为GTV，然后添加2-3 mm的边缘扩展，以纳入任何显微镜下的疾病作为临床靶体积(CTV)。最后，对完整病灶和瘤腔的GTV或CTV进行2mm各向同性扩展（isotropic expansion），以生成计划靶体积(PTV)。放射治疗使用瓦里安TrueBeam直线加速器(LINAC)，配备微多叶准直器(MLC)，使用无平坦滤波的6MV能量和体积调强拉弧治疗(VMAT)技术。所有患者均在六维治疗床上治疗，位置误差公差为1毫米。每日锥形束CT (CBCT)用于治疗设置验证。所有患者均按每日3或5次分次治疗，剂量选择受肿瘤体积和位置的影响。普通剂量包括21,24和27Gy的3次剂量，以及25、27.5、30和32.5戈瑞的5次剂量。较大的肿瘤通常接受5次分割的治疗，尽管处方剂量由治疗肿瘤的医生决定。所有计划都已标准化，因此处方剂量至少覆盖了95%的PTV。通过处方等剂量体积与PTV体积之比，适形性指数维持≦1.2。与控制100%和50%等剂量线之间的剂量衰减有关的梯度指数必须<2厘米。剂量通过以下公式转换为生物效应剂量(BED)：
其中n为分割次数，d为每次分割剂量，α/β为线性二次模型所对应的细胞对分割的敏感性（the cellular sensitivity to fractionation corresponding to the linear-quadratic mode），肿瘤细胞的α/β定义为10。随访由治疗肿瘤医生决定，但通常每3至4个月进行一次脑部MRI检查。大病变定义为直径>1cm;的转移瘤。除此之外，它们被归类为小型。
结果:
我们确定了从2016年到2020年在我们医院治疗的60例患者和133例脑转移刘患者。最常见的组织学是肺(53%)和黑色素瘤(25%)。绝大多数病灶直径为1cm(84.2%)，未做过手术切除(88%)。影像学随访中位时间9.8个月。整个队列的中位生存期为20.5个月。所有病灶12个月的局部失效率为17.8%，病灶> 1cm的为22.1%，≦1cm为13.7% (p = 0.36)。所有病灶12个月时发生放射性坏死的风险为7.1%，>1cm病灶为13.2%，≦1cm病灶为3.2% (p = 0.15)。
主要结果是局部失效和放射性坏死[The primary outcomes are local failure and radiation necrosis (RN)]。
对局部失效事件（Events of local failure）的定义是通过手术事件中对显著比例的存活肿瘤的病理证实，或基于使用神经肿瘤脑转移反应评估(the Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases ，RANO-BM)标准的成像。靶病灶的进展被定义为最大直径的总和增加20%，总体增加至少5毫米，或在病灶大于1厘米的情况下，总体增加3毫米（Progression of target lesions is defined as a 20% increase in the sum of the longest diameter with at least a 5-mm total increase or, in the case of lesions <1 cm, a 3-mm total increase）。局部失败也由周围软脑膜疾病的间隔发生来确定（Local failure was also defined by the interval development of perilesional leptomeningeal disease.）。
放射性坏死（RN）被定义为在没有肿瘤定向治疗的情况下，放射影像学上疾病进展，随后稳定或退缩，或MR灌注加权成像显示相对脑血容量较低。RN可有症状或无症状，在第一次扫描显示靶病灶生长时确定发生放射性坏死（RN）的时间。
使用描述性统计对基线变量进行汇总。采用Mann Whitney U检验和卡方检验，分别对连续变量和分类变量大、小病变特征进行显著性差异分析。所有数据从FSRT处理结束开始计算。Kaplan Meier方法用于评估所有患者直至任何原因死亡或最后一次已知随访日期的生存函数。失访或FSRT后接受全脑放疗的患者接受审查。累积发病率函数(CIFs)使用Aalen Johansen方法对局部失效进行估计，使用子分布危害方法对RN进行估计，任何原因造成的死亡都是一个竞争风险。使用Gray s检验比较CIFs之间的差异。在竞争风险框架中，用于估计比例子分布风险的Fine 和Gray方法被用于计算风险比(HR)，并确定多变量模型中主要终点的显著预测因子。再一次，任何原因的死亡都是竞争风险。对每个终点的临床显著变量进行先验选择。所有检验均为双侧检验，p值<0.05为显著性。所有分析均使用Python版本3.6.5 (Python Software Foundation)和R 3.6进行。
60例患者共133个脑转移瘤接受FSRT治疗，肿瘤中位大小为1.3 cm(范围0.57-4.80)，15.8%的病灶直径≦1 cm。表1总结了患者和病变的特点。整个队列的平均年龄为65岁(范围33-88岁)，大多数患者为女性(61.7%)。不出所料，最常见的组织学是肺癌(53.4%)和黑色素瘤(24.9%)。大多数治疗的病灶是有放射敏感性(70.1%)和大于1cm的(84.2%)。超过一半的患者此前没有进行过全身系统治疗(52.8%)，也没有进行过手术切除(88%)。与直径≦1厘米的病变相比，较大的病变更可能发生在FSRT疗程后接受全身治疗的患者(p = 0.002)。同样，术后所有大于1cm的病灶均进行FSRT (p = 0.04)。
剂量学结果见表2。所有病灶中位PTV直径为2cm(四分位间距[IQR]， 1.8)，中位体积为2cc (IQR, 11.2)。D95至PTV的中位BED10为32.5 Gy (IQR 0.5)，中位V12为55 cc (IQR, 94.7)。大和小病变之间的BED10、V12无明显差异。该队列的中位脑MRI随访为9.8个月(范围为6.0-43.5)。该患者队列的中位总生存期为20.5个月(95% CI, 12.6-65.9)(图1)。
12个月时局部失效率为17.8% (95% CI, 10.8 26.2)， 24个月时局部失效率为32.4% (95% CI, 19.8 46.1)(图2A)。大病变(>1cm)和小病变(≦1cm)的局部失效风险无显著差异(p = 0.36)，在这两个队列中，12个月时局部失效的风险分别为22.1% (95% CI, 12.1-34.0)和13.7% (95% CI, 5.1-26.5)(图2B)。手术、D95 BED10剂量和病灶大小与失效风险之间的单变量或多变量回归未观察到统计学意义的相关性。同样，12个月的放射性坏死发生率为7.1% (95% CI, 3.1 -13.3)， 24个月的放射性坏死率为13.2% (95% CI, 5.5-24.4)(图3A)。大病变和小病变之间的放射性坏死发生率没有显著差异(p = 0.15)，尽管大病变12个月的风险在数值上较高，分别为11.7% (95% CI, 4.5- 22.6)和3.2% (95% CI, 0.6-9.8)(图3B)。同样，自变量与放射性坏死风险之间没有显著的统计学关联(表3)。
讨论：
我们的研究报告了使用3-和5-次分割计划进行FSRT治疗完整脑转移瘤的良好结果。我们报告所有病灶12个月的局部控制率为82.2%，在病灶<1cm(小病灶)的患者中，观察有较好的控制率为86.8%。在整个队列中，12个月的RN发生率很低，为7.1%，而当局限于小的病变时，12个月的RN发生率仅为3.2%。我们的研究优势包括对每个病变进行至少6个月的MRI随访，详细的临床和剂量学细节收集，以及医院放射外科方案的同质化应用。我们的结果支持FSRT是一种安全有效的治疗有限数目脑转移瘤患者的选择。
放射外科由Lars Leksell在60多年前首先发展，使用伽玛刀进行。然而，随着扁平化无滤波器技术（the advent of flattening filter-free technology）的出现使得广泛采用基于吊架的微MLC LINAC SRS治疗脑转移灶成为可能。此外，基于LINAC的SRS回避对具有热塑性面罩固定的立体定向框架的需求，允许进行大分割治疗（LINAC-based SRS circumvents the need for a stereotactic frame with thermoplastic mask-based immobilization, allowing for hypofractionated treatment.）。大分割利用放射生物学原理来提高治疗比率，对于较大的转移性肿瘤，与单次分割治疗相比，大分割治疗具有较好的控制性和较低的RN风险。相比之下，由于α/β值较低，对于相同的肿瘤BED，每次分割剂量越大，对正常组织的BED就越大。因此，分割通过减少每次分割的剂量，缩小了治疗比的差距(Fractionation therefore narrows the gap in the therapeutic ratio by reducing the dose per fraction)。然而，关于FSRT治疗较小颅内转移瘤的文献很少。
我们的研究结果与文献报道的结果一致。Minniti等介绍了首批138例接受FSRT治疗的患有>2cm脑转移瘤患者的研究系列之一。他们报告12个月的局部控制率和RN发生率分别为81%和9%。与接受单次分割SRS的患者队列相比，他们发现在倾向评分调整之前和之后，接受FSRT治疗的患者局部失效和RN的风险显著降低。Lehrer等对24篇报道对包括1887个>2 cm脑转移瘤的研究进行了荟萃分析，其中。对于2-3cm的病灶，FSRT 12个月的局部控制率为92.9%，RN鞍上率为7.3%。
对于小的脑转移瘤的定义还没有达成共识，尽管传统上，FSRT只用于>2cm病灶。我们分析的一个独特的方面是，相当大比例的治疗转移瘤(近16%)小于1厘米。与较大病变相比，<1cm病变的失效率和放射性坏死（RN）发生率较低，但差异无统计学意义。然而，这可能与样本量小、研究功效低有关。在FSRT文献中，小转移瘤的结果是不均质的，但总体上是良好的。Marcrom等比较了182个完整转移灶，发现直径<3cm的病灶12个月时控制率为95%，而直径较大的病灶FSRT 治疗12个月时控制率为75%。他们还观察到，病变直径每增加1厘米，毒性就会增加(increased toxicity with each 1 cm increase in lesion diamete)(危险比2.45,p = 0.04)。同样，Mengue等观察到<2.5 cm的病灶与较大的病灶相比局部控制有所改善(p = 0.02)。只有5%的患者发生放射性坏死，FSRT的中位尺寸为2.3 cm。
目前很少有关于小的脑转移瘤的单次分割SRS和FSRT的直接比较研究。Samanci等比较了单次分割SRS和FSRT对208例大小为4cc的小的脑转移瘤的治疗，这些转移瘤是用Icon型伽玛刀治疗的。他们观察到，单次分割和FSRT的6个月局部控制率均为99%。然而，放射性坏死仅在单次分割SRS队列中观察到，发生率为2%，而在接受FSRT的患者中则没有。334个完整转移瘤的前瞻性研究系列，其中60%直径≦2cm，采用5次分割方案进行治疗。报告2个月局部控制率为76.2%，放射副反应(ARE)发生率为15.6%。与低剂量相比，>30Gy的处方剂量与改善局部控制率有关(风险比1.62,p = 0.03)。在一项FSRT和SRS的体积比较研究中，Putz等确定FSRT和SRS 12个月的局部控制率分别为68.6%和65.4%，而放射性坏死发生率为0%和9.6%(22)。虽然我们的研究没有对单次分割SRS和FSRT进行比较，但我们的局部控制和毒副作用结果与这些文献结果相似。
脑转移瘤的治疗是多模式的。全身系统治疗方案正在迅速发展，并在人群水平上与转移性疾病患者的生存改善有关。我们对放射治疗和全身治疗，特别是免疫治疗和靶向药物之间相互作用的理解正在发展。一些试验表明，新一代靶向药物和免疫治疗具有脑渗透性，观察到的客观反应率高达80%。放疗和全身药物的安全性是另一个值得关注的问题，有证据表明放疗联合免疫治疗会增加RN的风险。放射治疗和新一代系统治疗的最佳排序是一个活跃的研究领域（Optimal sequencing of radiotherapy and newer generation systemic therapies is an area of active research）。
结论:
FSRT治疗任何大小的脑转移瘤都是安全有效的，具有良好的局部控制和毒性结果。对所有病变大小的单次分割SRS治疗进行前瞻性评估是有必要的。
基于LINAC的FSRT是一种安全有效的治疗局限性颅内转移瘤的方法。特别是在直径小于1厘米的转移瘤中，我们观察到了可接受的局部控制率和放射性坏死率。随着基于吊架的直线加速器（gantry-based linear accelerators）的广泛应用，特别是在SRS不可用的情况下，基于LINAC的FSRT是一种可行的治疗方案，可以很容易地被许多放疗中心采用和实施。
