室管膜肿瘤是中枢神经系统的神经上皮恶性肿瘤，是第二常见的恶性颅内肿瘤，儿童和成人均可发生。在最新版的WHO中枢神经系统分类和cIMPACT-NOW更新7中建议室管膜瘤基于肿瘤解剖学位置和基因及染色体变异可以分为10个亚型。其中后颅窝室管膜瘤可以通过检测H3K27me3蛋白表达分为后颅窝A型（PFA）和后颅窝B型（PFB亚型）。其中PFA亚型中是H3K27me3蛋白表达缺失，PFB亚型是表达正常。其中PFA亚型预后较PFB型较差，多出现在青少年和儿童中；PFB亚型预后相比较好，多出现在成人中。而后基于更大数据队列的室管膜瘤甲基化数据分析表明后颅窝室管膜瘤可进一步分为14个亚型（PFA包括9个亚型，PFB包括5个亚型）。对于室管膜瘤中H3K27me3蛋白表达异常导致原因目前暂不明确。
研究发现在弥漫中线胶质瘤中也会出现H3K27me3蛋白的缺失表达，而表达缺失主要是由于H3K27M的变异所导致的。通过对室管膜瘤的研究发现如弥漫中线胶质瘤这种由于H3K27M变异导致H3K27me3蛋白缺失表达在PFA亚型室管膜瘤中极为少见，仅在4.2%的PFA亚型室管膜瘤中出现。通过进一步发现EZHIP蛋白几乎在所有的PFA室管膜瘤中表达，但在携带 H3K27M突变的病例或任何其他室管膜瘤组中均不表达。因此推测EZHIP蛋白可能是导致H3K27me3蛋白缺失性表达的主要原因。
研究发现在弥漫中线胶质瘤中H3K27M通过与EZH2亚基的相互作用抑制 PRC2的酶活性，从而进一步调控H3K27me3蛋白的表达。通过对EZHIP蛋白结构进行分析发现位于EZHIP C端区域的一个高度保守的序列与H3 的氨基酸23-31序列匹配，H3蛋白的27位点突变后增加了与EZHIP的序列同源性。EZHIP的保守区域与EZH2结构域结合。这种相互作用会阻止EZH2甲基转移酶的活性并抑制PRC2的功能。
通过免疫共沉淀和质谱（IP-MS）实验发现EZHIP与PRC2复合物相互作用，通过进一步抗体的检测实验证实了EZHIP与PRC2复合物中的EZH2和 SUZ12直接相互作用。EZHIP可以与EZH2的增强子间的相互作用，从而抑制多梳抑制复合物2（PRC2）。PRC2复合物则通过不同的调控机制，调控H3K27me3表达。
本文通过了解EZHIP在PFA亚型室管膜瘤中的表达及作用机制，为后续的临床转化提供基础。
参考文献
[1]Jenseit A, Camgöz A, Pfister SM, Kool M. EZHIP: a new piece of the puzzle towards understanding pediatric posterior fossa ependymoma. Acta Neuropathol. 2022 Jan;143(1):1-13. doi: 10.1007/s00401-021-02382-4. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34762160; PMCID: PMC8732814.
作者简介
胡力 副主任医师
哈尔滨医科大学附属第一医院
“阔然生物医药科技（上海）有限公司（Shanghai KR Pharmtech, Inc. , Ltd.）”简称“阔然基因”成立于2015年，总部位于上海，旗下拥有三家高新技术企业和一家专精特新小巨人企业，致力于提供多应用场景的一站式分子诊断解决方案，包括癌症早期筛查、诊断与监测以及药物研发服务，拥有6款IVD产品注册申报储备，服务中国500余家医院和科研机构，建立了庞大的基因组数据库。阔然拥有上海和徐州双研发中心，两家医学检验实验室（“零缺陷”通过CAP权威认证）和精准医学科技研究院，凭借“产品+服务”模式开展肿瘤分子诊断、肿瘤免疫微环境检测等业务，为临床医生对患者的诊疗提供一体化解决方案，实现“精准医疗践行者”的理念，推动我国医疗事业发展。
阔然基因脑胶质瘤分子诊断系列产品（CaptioX-G）是一款以NGS技术为基础的检测产品。CaptioX-G产品的开发主要以2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类、胶质瘤诊疗规范（2018年版）、NCCN指南和cIMPACT-NOW update 1-7为依据，其涉及脑胶质瘤的分子分型（IDH、1p/19q、ATRX、TERTp）、化疗药物(MGMT)和潜在靶向药物相关的基因(MET、FGFR、NTRK、BRAF等)。CaptioX-G系列产品还能对1p/19q和7/10号染色体拷贝数变异进行检测，辅助IDH野生型的较低级别星型胶质细胞瘤和IDH突变型的星形胶质细胞瘤的再分类。CaptioX-G系列产品包括成人脑胶质瘤分子分型（CaptioX-G1）、儿童脑胶质瘤分子分型（CaptioX-pG1）、脑胶质瘤分型用药（CaptioX-G2）等产品，能满足广大脑胶质路患者分子诊断需求。
