日本大阪国际癌症中心的Hideyuki Arita等分析TERT启动子突变对成人弥漫性胶质瘤预后的临床意义及与其它分子突变之间的相互关系。结果发表于2022年1月的《Brain Tumor Pathology》在线。

——摘自文章章节

端粒与肿瘤细胞无限制增殖相关。端粒酶逆转录酶（TERT）是端粒酶的逆转录酶催化亚基，维持端粒的长度。TERT启动子突变是成人弥漫性胶质瘤常见的遗传突变之一，其临床意义与IDH1/2突变及胶质瘤的组织学类型相关。近期，多项研究证实TERT启动子突变在成人弥漫性胶质瘤的诊断和预后评估中的作用。日本大阪国际癌症中心的Hideyuki Arita等分析TERT启动子突变对成人弥漫性胶质瘤预后的临床意义及与其它分子突变之间的相互关系。结果发表于2022年1月的《Brain Tumor Pathology》在线。

作者通过回顾性文献复习，总结如下：

1. TERT的遗传和表观遗传特征

TERT启动子突变通常发生在启动子区域-124和-146碱基对，即C228T和C250T突变，是GA结合蛋白转录因子α亚基合成的结合位点，其能增强TERT转录。少数情况下，TERT启动子的体细胞突变也导致异常的TERT上调。此外，涉及启动子或基因体的TERT结构改变、转录激活的基因扩增、TERT表达位点以及核心启动子上游的高甲基化都能诱导TERT表达上调。

2. TERT启动子突变的遗传表型

在弥漫性胶质瘤中，TERT启动子突变是IDH突变型胶质瘤的少突胶质细胞瘤生物学标志，几乎与1p/19q联合缺失伴随存在。而TERT启动子突变也存在于IDH野生型胶质母细胞瘤和部分较低级别的IDH野生型弥漫性胶质瘤。具有TERT启动子突变的IDH野生型肿瘤大多具有EGFR扩增和组合7号染色体扩增和10号染色体缺失（Chr7+/10-），并且用于预测预后不良。

在IDH野生型胶质母细胞瘤中，TERT启动子突变频率有显著的地域差异。在北美和欧洲国家中，TERT启动子突变发生率是70%-80%，而在东亚国家中则明显较低。此外，TERT启动子状态在成人弥漫性胶质瘤的原发性和复发性肿瘤组织中稳定地存在，并在胶质母细胞瘤发展的早期阶段发挥重要作用。

3. TERT启动子突变对胶质瘤患者预后的影响

TERT对胶质瘤患者预后的影响是根据IDH状态和组织学分级而定。TERT启动子突变能给IDH突变型胶质瘤患者带来延长生存期的希望；而对IDH野生型肿瘤患者的预后呈负面影响。

①IDH突变型胶质瘤

在WHO 2-3级地IDH突变型胶质瘤中，TERT启动子突变常与预后较好相关。而在WHO 4级胶质瘤中，TERT启动子突变的患者生存期却更短。此外，TERT启动子突变大多与1p/19q缺失同时发生，在少突胶质瘤中呈典型“三阳”基因型；而TERT对预后影响是否与1p/19q状态相关仍有争议。对于IDH突变型4级星形细胞瘤，TERT突变并未出现如2-3级胶质瘤的正面影响，即IDH突变/TERT突变患者比IDH突变/TERT野生型患者生存期更短。因此，TERT对预后影响还取决于IDH突变型胶质瘤的肿瘤分级。

②IDH野生型胶质母细胞瘤

研究证实TERT启动子突变对IDH野生型胶质母细胞瘤患者预后呈负面影响；但不同的治疗背景、TERT突变病例的比率、患者的年龄及分布等因素都会影响生存分析的结果。此外，TERT启动子状态还与其它遗传改变相互作用，包括TERT启动子中的MGMT甲基化和多态性。

③WHO 2-3级IDH野生型星形细胞瘤

部分WHO 2-3级IDH野生型胶质瘤伴有TERT启动子突变。有研究发现，它们有类似胶质母细胞瘤的临床进展和较差地预后。因而，cIMPACT-NOW推荐将伴有TERT启动子突变、Chr7+/10–或EGFR扩增的IDH野生型WHO 2-3级星形细胞瘤归为“弥漫星形细胞胶质瘤、IDH野生型、胶质母细胞瘤分子学特征，WHO 4级”。TERT启动子突变目前已成为IDH野生型2-3级胶质瘤诊断为“分子学胶质母细胞瘤”的标志物。研究发现，无Chr7+/10–和EGFR扩增（即单独TERT启动子突变）的WHO 2级患者比3级或Chr7+/10–和/或EGFR扩增的2级胶质瘤患者预后稍好。然而，这种基因型偶尔会在多形性黄色星形细胞瘤患者中出现，因此，使用TERT启动子突变为诊断标志物时，必须谨慎；分子学诊断胶质母细胞瘤必须首先在显微镜下确认弥漫性浸润型星形细胞胶质瘤。

综上所述，TERT启动子突变在成人弥漫性胶质瘤中的临床意义与IDH突变、1p/19q状态及组织学分型密切相关。IDH突变的2-3级胶质瘤中，TERT启动子突变常伴1p/19q共缺失，预后较好。TERT启动子突变而无IDH突变是将2-3级弥漫性胶质瘤诊断为胶质母细胞瘤的标志性特征。TERT启动子突变对IDH野生型胶质母细胞瘤的生存期可能具有负面影响。TERT启动子突变产生的生物学效应与肿瘤类型及其它分子状态相关，进而产生预后预测的差异。总之，TERT启动子的突变状态的研究能为成人弥漫性胶质瘤等传统分类的胶质瘤患者的预后预测提供依据。