病史简介
患者，男，25岁，因“头痛头晕伴全身乏力半月”入院。
患者于半月前无明显诱因下出现头痛头晕，伴有全身乏力，休息后无缓解。当地医院头颅CT提示左额叶占位。为求进一步诊治来我院。病程中患者神志清楚，无肢体抽搐，有恶心呕吐两次，为胃内容物，饮食睡眠一般，二便自解。
专科查体：神志清楚，精神可，查体合作，对答切题，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，光敏，四肢遵嘱运动，肌力IV级，肌张力未见明显异常，GCS 15分。
我院头颅增强MRI：左侧额叶恶性肿瘤，考虑高级别胶质瘤（图1）。
图1. 术前头颅MRI。左侧额叶见囊实性肿块，伴周围水肿，直径约6cm，实性部分呈等T1稍长T2信号，DWI信号稍增高，T2 Flair高信号，增强后明显不均匀强化，肿块周围环形强化，侧脑室及中线结构局部受挤压、右偏。
入院后完善相关检查，排除手术禁忌后行“左侧额叶病损切除术”，术中见肿瘤累及左侧额叶表面，质地韧，色灰黄，血供较丰富，呈分叶状，与周围脑组织粘连。显微镜下仔细分离肿瘤与周边脑组织，可见肿瘤深部囊变，充满淡黄色浑浊囊液，吸除囊液、瘤内减压后，继续分离囊壁与周围脑组织粘连，分块全切肿瘤。术程顺利，术后患者恢复良好。
病理诊断
大体：（左额叶）送检破碎灰白组织一堆，大小9*8*2.5cm。
组织学：低倍镜下，肿瘤呈片状生长，与周围脑组织界限尚清，肿瘤血管丰富，伴局部坏死、囊性变（图2A、B）及局灶黏液样变。部分区域肿瘤细胞形成菊形团，或围绕血管呈假菊形团结构，局灶肿瘤细胞可见空泡化（图2C、D）。肿瘤细胞密度较高，形态较一致，呈轻度多形性，胞浆嗜伊红，核圆形到卵圆形，可见核周空晕，核分裂像易见。
图2. 肿瘤与周围脑组织分界尚清，血管丰富（A），伴局部坏死（B）；部分区域可见菊形团、肿瘤细胞空泡化（E），以及血管周围假菊形团（D）。
免疫组织化学染色：GFAP散在+，Nestin +，OLIG-2 -，NF -，Syn +，NeuN -，IDH1（H09）-，ATRX存在，BRAF（VE1）-，CD34示血管，Ki-67约20% +，热点区达70% +，P53 -，EMA散在核旁点状+，D2-40散在核旁点状+，CD56部分+，CD99小灶+，L1CAM部分+（图3A-E）。
分子检测结果：C11orf95（ZFTA）-RELA融合探针检测阳性（FISH）（图3F）。
图3. 肿瘤细胞散在表达GFAP（A），不表达Olig-2（B），EMA散在核旁点状阳性（C），部分区域表达L1CAM（D），Ki-67增值指数热点区达70%（E），FISH检测提示C11orf95（ZFTA）-RELA基因融合（F）。
最终诊断：（左额叶）幕上室管膜瘤，ZFTA-RELA融合阳性，CNS WHO 3级。讨论
室管膜肿瘤是发生于儿童和成人的中枢神经系统神经上皮肿瘤，可沿整个神经轴发生，其好发部位因发病年龄而异。在所有年龄组中，室管膜肿瘤占所有原发性中枢神经系统肿瘤的3.2%，原发性胶质瘤的6.6%，在原发性脊髓肿瘤中占比超20%。在14岁以下人群中，占原发性中枢神经系统肿瘤的5.3%。此外，90%的儿童室管膜肿瘤发生在颅内，其中2/3位于后颅窝，1/3位于幕上[1,2]。
室管膜肿瘤具有广泛的组织分化谱系与高度可变的临床行为，仅根据组织病理学的分类、分级方案在预测患者预后方面缺乏可重复性。DNA甲基化谱区分了神经轴不同水平室管膜肿瘤的类型，并将其分为幕上、后颅窝和脊髓。因此，2021年第5版CNS WHO根据组织病理、分子特征以及解剖部位对室管膜肿瘤进行分类：幕上室管膜瘤包括ZFTA（C11orf95）基因融合阳性和YAP1基因融合阳性两组[2,3]；依据H3 p.K27me3水平将后颅窝室管膜瘤分为A、B两组[2]；脊髓室管膜瘤主要由经典或黏液乳头状室管膜瘤构成，此外还有一种伴MYCN扩增的高级别侵袭性脊髓室管膜瘤[2,4]。
幕上室管膜瘤是一种局限于幕上的胶质肿瘤，可能来源于放射状神经胶质细胞[5]，局部可见由均匀小细胞组成的假菊形团、室管膜菊形团结构，其分子特征为伴ZFTA或YAP1基因融合阳性。亦有17%-30%幕上室管膜瘤不能检测到ZFTA或YAP1融合基因[6]。伴ZFTA融合基因阳性者占大多数，该型又以ZFTA-RELA融合为主。可发生于儿童和成人，其中儿童占66-84%，成人占20-58%。好发于额叶或顶叶，少见于丘脑、下丘脑/第三脑室区域，也有颅内轴外报道[7-9]。
“幕上室管膜瘤，ZFTA融合阳性”是第5版CNS WHO的新更名。这个疾病类型由于其分子特征及临床预后差，在2016年CNS WHO中从室管膜瘤分出为独特类型，称为“室管膜瘤，RELA融合阳性”。当时认为观察到的C11orf95-RELA融合是以RELA基因为主，后发现是以C11orf95基因为主。C11orf95基因除了和经典的RELA基因之外，还可和NCOA1/2、MAML2/3、MN1等基因融合。2020年cIMPACT-NOW update7更名为“幕上室管膜瘤，C11orf95融合阳性”[10]。因后C11orf95基因命名为ZFTA (Zing Finger Translocation Associated，锌指转位相关)，于2021年CNS WHO再次更名为“幕上室管膜瘤，ZFTA融合阳性”。
ZFTA有4个锌指结构，Chr11q13.1发生染色体碎裂（chromothripsis）导致ZFTA（11q13.1）与RELA（11q13.1）、YAP1(11q22.1)、MAML2(11q21）等基因融合，并通过核易位、广泛的染色质结合以及对SWI/SNF、SAGA、NuA4/Tip60 HAT染色质修饰复合物的募集，将融合蛋白系于靶基因上，并将染色质修饰为激活状态，使转录共激活因子（RELA、YAP1、MAML2等）得以促进转录组的混杂表达[11]。与RELA融合者，可异常激活神经干细胞NFkB通路，从而导致肿瘤的发生[12,13]。此外，CDKN2A的纯合性缺失表明这些肿瘤的细胞周期调控受损[14]。
伴ZFTA融合阳性的幕上室管膜瘤，临床表现为局灶性神经功能缺损，或癫痫发作，以及颅内压升高。影像学上常表现为肿瘤内出血、囊变和瘤周水肿，DWI高信号以及ADC值减低，提示肿瘤弥散受限，大多数肿瘤在静脉注射钆剂后表现出实性成份不均匀的明显强化[8]。
伴ZFTA融合阳性的幕上室管膜瘤大体表现为棕褐色、界清、质软的肿物，常伴坏死及钙化。组织学上肿瘤与邻近的脑组织界限较清，肿瘤细胞核圆而均匀，胞浆粉染、细胞界不清。假菊形团不常见，室管膜菊形团亦少见。该型常伴丰富的毛细血管网及透明细胞表型。
免疫表型与其他室管膜瘤相似，包括EMA核旁点阳，常表达GFAP与S-100，不表达或小灶表达OLIG2。ZFTA-RELA融合者p65蛋白（由RELA编码）在核内积聚，L1CAM（一种轴突糖蛋白，与NFkB通路相关）在胞质中弥漫表达[12,13]。
伴ZFTA融合阳性的幕上室管膜瘤具有不同程度的间变，分级包括 CNS WHO 2级和3级。分子定义的幕上室管膜瘤的临床结果显示此型预后最差，然而来自回顾性研究的数据显示有很大的差异，这些结果需要在前瞻性治疗试验中进行验证。CDKN2A和/或CDKN2B的纯合缺失可能是肿瘤进展过程中的继发事件，认为是具有ZFTA-RELA融合的室管膜瘤预后不良（总生存期）的独立预测因子[14]。
此外，室管膜瘤，ZFTA融合阳性，也有在脊髓、小脑等幕下的病例报道[15,16]。
总结：第5版CNS WHO依据组织学、解剖部位及分子特征对室管膜瘤进行分类，并不使用“间变性室管膜瘤”这一名称，不同的分子特征提示不同的预后以及潜在的治疗靶点。因此，有必要对室管膜肿瘤进行相关的分子检测及评估。
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