第一作者：张健，Anil Can
通讯作者：Rose. Du
[REF: Zhang J, Can A, Lai PMR, et al. Geometric Features Associated with Middle Cerebral Artery Bifurcation Aneurysm Formation: A Matched Case-Control Study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2022;31(3):106268. doi:10.1016/j. jstrokecerebrovasdis. 2021. 106268] PMID: 34974241
摘要
目的：颅内动脉瘤的发病机制包括遗传、环境和解剖学等多种因素参与。我们的研究目的是识别与大脑中动脉（MCA）分叉部动脉瘤形成相关的基于影像的形态学参数特征。
材料和方法：对1990年至2016年在布莱根妇女医院和麻省总医院确诊的317例单侧MCA分叉部动脉瘤患者的CT血管造影（CTA）或数字减影血管造影（DSA）三维形态学参数进行评估。我们选择对侧未受影响的MCA分叉处作为对照组，以控制遗传和环境等危险因素。对634侧MCA的主干及分支血管的直径和角度进行了观察。
结果：对结果进行单变量和多变量统计分析以确定统计学显著性。对较小（≤3mm）动脉瘤仅进行了敏感性分析而排除了角度。在多变量条件下的回归分析模型中，我们发现，在校正了其他变量之后，较小的直径比（OR 0.0004，95% CI 0.0001-0.15）、较大的分支血管间角度（OR 1.08，95% CI 1.06-1.11）和较大的主干与分支血管间角度比（OR4.24，95% CI 1.77-10.16）与MCA动脉瘤的形成显著相关。考虑到动脉瘤形成后可能引起的血管形态系统的改变，对小动脉瘤（≤3mm）进行了亚组分析，结果相似。
结论：易于测量的MCA周围血管系统的形态学参数可为评估高危患者的MCA动脉瘤形成风险提供客观指标。
【关键词】
动脉瘤；蛛网膜下腔出血；大脑中动脉；形态学
最近的研究表明，血流动力学应力在动脉瘤的形成中起着关键作用，而动脉瘤的形成可能受周围血管解剖形态学参数的影响。因此，研究周围血管的形态学参数对特定部位血流动力学因素的影响，对于了解动脉瘤形成的风险具有重要意义。大约18%到36%的动脉瘤位于大脑中动脉（MCA），而MCA分叉部又是其最常见的位置。然而，由于缺乏由对侧未受影响的大脑中动脉或仅有数量较少的动脉瘤患者组成的对照组（47⁓102个大脑中动脉动脉瘤），血管的几何形状对MCA分叉部动脉瘤形成的影响的研究受到了限制。在这项研究中，我们评估了317个大脑中动脉动脉瘤，并以对侧未受影响侧为对照，报告了与MCA动脉瘤形成相关的详细的基于影像的形态学变量。
我们使用自然语言处理（NLP）以及使用Partners Healthcare Research患者数据注册表（RPDR）的人工医疗记录审查来收集动脉瘤患者。检索了1990年到2016年于布莱根妇女医院（BWH）和麻省总医院（MGH）确诊的患者。使用基于编码和NLP数据的机器学习算法识别了5589名患者，以找出RPDR中潜在动脉瘤患者的初始集合。2013-2016年间474例由临床表现识别的患者也包括在内。共有6063名患者接受研究者的人工复查，最终有4701名患者确诊为囊性动脉瘤。使用mi2b2开源软件，有317例单侧MCA分叉部动脉瘤患者获得了高质量的图像。排除非囊状（梭形）动脉瘤或与动静脉畸形或任何其他血管异常相关的动脉瘤。从病历回顾中检索患者相关统计学和临床数据。这项研究得到了Partners Institutional Review Board审查委员会的批准，该委员会豁免了对患者知情同意的要求。
使用Vitrea Advanced Visualization软件从术前CTA创建动脉瘤和周围动脉结构的三维（3D）模型（version 6.9.68.1，Vital Images，Minnetonka，MN）。该软件用轴位CTA图像重建了3D的血管树。针对多平面重建的准确性，对3D重建的窗口进行了验证。我们直接评估了带有三维重建的DSA研究。长度和角度是由研究者根据三维重建图像手动测量的，必要时由另一名研究者核实验证。
我们检查了MCA分叉部（包括M1段和M2段）周围血管的直径和血管角度（图1）。我们测量血管直径的方法是，平均刚刚接近动脉瘤颈部的血管横截面的直径（D）和距离动脉瘤颈部1.5倍D处的横截面的直径。然后，我们以这种方式计算M1和M2段的平均直径。我们将直径大小比定义为主干动脉（母血管）直径除以分支动脉（子血管）直径之和，子体直径比定义为较大子血管直径与较小子血管直径之比。我们将子-子角定义为两个子血管之间的角度，将母子角比定义为母血管和子血管之间较大的角度与母血管和子血管之间的较小角度的比。我们对MCA的动脉瘤侧和对面健侧进行了测量。
图1. 形态参数的插图。图像部分由 Vitrea Advanced Visualization 软件创建（version 6.9.68.1）。
我们采用连续变量的t检验和分类变量的Pearson卡方检验来计算病例和对照组之间基线特征的差异。通过使用单变量和多变量的logistic回归模型，采用反向消除法，比较了MCA动脉瘤侧与未受影响的对侧的血管形态。使用阈值p=0.1来选择初始变量集，以纳入初始多变量模型进行反向消除。计算95%置信区间（CIs）的校正优势比（OR）。P<0.05被定义为有显著性差异。为了解释动脉瘤的形成对周围血管几何形态可能产生的影响（例如通过增加M2-M2角），我们只对小动脉瘤（≤3mm）进行了敏感性分析，并排除了血管角度的影响。动脉瘤宽度和子-子角之间的相关性是用Pearson相关系数计算的。统计分析是用Stata统计程序（14版，StataCorp.CollegeStation，TX）完成的。
本研究纳入了317名单侧大脑中动脉（MCA）分叉部动脉瘤的患者。表1显示了这些患者的相关病史统计学数据和临床风险因素。患者平均年龄为57.7岁（12.1%），女性占78.9%。21.1%的患者患有破裂的动脉瘤（表1）。
表1. 317名单侧MCA分叉部动脉瘤患者的相关病史统计资料和临床风险因素。
MCA分叉处动脉瘤侧和对照侧的血管参数如表2所示。动脉瘤侧的平均母动脉（M1）直径明显较小（2.30 vs 2.61mm），管径比值较小（0.66 vs 0.77）。与对照侧相比，动脉瘤侧的子-子角明显增大（135.4 vs 99.48），而母-子角比更大（1.52 vs 1.29）。
表2. MCA动脉瘤侧和健侧的周围血管特征（N=634）.
在单变量分析中，MCA动脉瘤与较小的直径大小比（OR 3.00×10-7，95% CI 1.25×10-8-7.20×10-6），较大的子-子角（OR 1.09，95% CI 1.07-1.11）和较大的母-子角比（OR 1.41，95% CI 0.90-1.93）相关，这些关系放在多变量条件logistic回归模型中显示，较小的直径大小比（OR 0.0004，95% CI 0.0001-0.15），较大的子-子角（OR 1.08，95% CI 1.06-1.11）和较大的母-子角比（OR 4.24，95% CI 1.77-10.16）在校正其他变量后与MCA动脉瘤存在显著相关（表3）。在小动脉瘤（≤3mm）的亚组分析中，除了母-子角比（P=0.13）之外，这些结果的意义和指向性都是一致的。
表3. MCA分叉部动脉瘤形成的单变量和多变量logistic回归（N=317动脉瘤，N=317对照）。
在另一项敏感性分析中，我们去掉了与角度相关的变量，直径大小比的显著性和指向保持不变（OR 7.22e-8，95% CI 1.73e-9-3.02e-6）。Pearson相关检验显示，子-子角和动脉瘤宽度之间的相关性并不显著（p=0.60）（图2）。
图2. 动脉瘤宽度和子-子角之间的相关性。
我们的研究发现，子-子（M2-M2）角和母-子角比与MCA分叉部动脉瘤的发生有相关性。另外，直径大小比与MCA分叉部动脉瘤的发生呈现显著的负相关。
由于动脉瘤的存在可能会影响周围血管的几何形态，我们对直径≤3mm的动脉瘤亚组进行了敏感性分析，得出了类似的结果。此外，动脉瘤的大小和角度宽度之间没有明显的相关性。这些发现与以前的研究结果是一致的，在这些研究中，前交通动脉复合体、基底动脉顶端和MCA分叉处的大的子-子角与动脉瘤的存在有关。Kaspera等人最近发现，对侧非动脉瘤MCA分叉部的子-子角也明显大于无颅内动脉瘤的患者MCA分叉部的子-子角。其他研究者也观察到了这一点，这表明在动脉瘤患者中大脑中动脉分叉处的整体动脉变弱，这种血管树容易形成（新的）动脉瘤，从而证实了较宽的分叉角与动脉瘤的形成有关。Meng等人描述了一种犬类动脉分叉处顶端血流冲击区的内膜垫，这被认为是内皮细胞对血管壁剪切应力（WSS）增加的保护反应。因此，较宽的子-子角可能导致诱发血流动力学应力，使血流撞击区偏离血管分叉处的保护性内侧带区域，导致血管壁损伤，进而形成动脉瘤。我们还发现母-子角比与MCA分叉部动脉瘤的存在有关，这表明母子角的不对称性（如较高的母子角比）与动脉瘤形成的高风险性有关。Alnaes等的研究表明，当分叉处血管的对称性被破坏时，在分支血管起始处的血管壁WSS随着分支角度的减小而增加。Sadatomo等人的研究表明，与非动脉瘤侧相比，MCA分叉部动脉瘤侧表现出更小的血管侧向角和更高的侧向角度比。Ingebrigtsen等人描述偏离对称分叉的最佳位置会增加血流对动脉壁的冲击，诱发动脉瘤的形成。虽然在小动脉瘤（≤3mm）的亚组分析中，母子角比无明显意义，但结果的指向性是相似的，显著性降低可能是由于样本量过小。
直径大小比，定义为M1直径除以两个子（M2）分支的直径之和，是我们在MCA动脉瘤形成的背景下引入的一个新参数，它不会因为动脉瘤本身的形成而改变。虽然我们之前已证明绝对较小的M1直径与MCA动脉瘤的发生显著相关，但我们认为直径大小比是衡量MCA分支之间相对关系的更可靠的指标。较小的M1直径可能导致动脉瘤形成，这是因为分叉顶端处的射流较高，导致局部血流动力学应力较高。在脑动脉分叉处动脉瘤的流体动力学模拟计算中，较小的主干动脉导致较高的WSS，这也支持我们的理论，即较小的直径大小比可能导致动脉瘤形成的风险增加。当然，这还需要进一步的研究来阐明动脉瘤形成的确切机制。
本研究的主要局限性在于这是一项回顾性的研究。虽然我们已经通过仅对小动脉瘤进行敏感性分析并排除血管角度来进行解释，但周围动脉的形态和关系仍可能受到动脉瘤存在的影响。应该注意的是，所有发现的相关性仅仅是相关，不一定是形成的因果关系。此外，用作对照的对侧MCA有可能在将来发生动脉瘤。我们的统计结果偏向于零，因此所发现的参数的真实统计显著性比所显示的更为显著。最后，手工测量可能并不完全准确，但却是动脉瘤在临床上很容易进行评估的方法。值得注意的是虽然DSA的分辨率比CTA高，但是由于我们的比较是内部的，也就是使用同一患者的同一图像来比较动脉瘤侧和对照侧，因此我们的结果并不取决于成像方式。
我们的研究发现，子-子角和母-子角比与MCA分叉处动脉瘤的形成有显著相关性，而直径大小比与MCA分叉处动脉瘤形成呈显著负相关。这一结果强调了在为高危患者提供咨询时，评估周围血管系统的重要性。
资金来源
这项研究得到了Partners Personalized Medicine（RD）和美国国立卫生研究院（U54 HG007963: TC和SM，U01 HG008685: SM，以及R01 HG009174: SM），以及中国国家自然科学基金会（81571121，JZ）的资助。
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第一作者简介
张健
苏州大学附属第一医院
神经外科
博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师
中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会脑血管病与神经修复学组常务委员
欧美同学会医师协会颅底外科分会委员
哈佛大学附属BWH医院、匹兹堡大学医学中心访问学者
