加拿大蒙特利尔神经研究所的Alain Ptito等在设计上述26周研究的同时，开展另一项大型、多中心、双盲、随机化的研究，目标是评估TLNS加PT对恢复mmTBI患者慢性平衡功能的安全性和有效性；结果发表在2021年12月的《Neuromodulation》杂志。
——摘自文章章节
【Ref: Ptito A, et al. Neuromodulation. 2021 Dec;24(8):1412-1421.doi: 10.1111/ner.13159. Epub 2020 Apr 29.】
创伤性脑损伤（TBI）根据临床症状和影像学表现分为轻度、中度或重度。其中，轻度至中度创伤性脑损伤（mild-to-moderate TBI，mmTBI）占TBI总数的80%以上；通常预后较好，但仍有四分之一的轻度TBI患者有持续的脑震荡后症状，包括认知、身体和情绪问题等可持续1年以上，影响日常活动，对个人和社会带来负担。全球约有1460万人在mmTBI后有慢性平衡障碍。目前，对mmTBI后平衡功能受损的治疗方法有限。传统的治疗是以改善前庭功能为基础的物理疗法（physical therapy，PT），大部分患者可以通过PT恢复正常平衡和步态功能，但部分病人并未改善。
最近，无创颅神经刺激的调控技术已成为治疗慢性疼痛和神经系统疾病的方法。无创颅神经刺激和运动训练/体育锻炼均能促进神经功能改善。将两种方法结合起来，在物理治疗之前、期间或之后采用颅神经刺激术可能启动神经网络，恢复执行特异性任务的突触连接，建立和巩固新的信号通路。
舌神经刺激（translingual neurostimulation，TLNS）是一种非侵入性的治疗方法。舌是一个理想的刺激器官，它具有丰富的神经支配，可提供恒定pH值和温度环境，并且兴奋阈值较低。刺激舌前三分之一可影响舌神经功能。TLNS通过多个突触连接，在距离舌表面300-400μm的感觉纤维进行电刺激，产生动作电位，激活三叉神经舌支（颅神经VⅢ）和面神经鼓索支（颅神经Ⅶ）。鼓索支的主要功能是传递有关味觉的信息；由于舌神经与其它颅神经有广泛连接，激活的舌支或鼓索支向神经网络发出信号，可影响更多的颅神经或颅内功能结构，整合神经功能。
前期临床研究结果表明，TLNS加PT可显著改善小脑退行性变、缓解慢性多发性硬化、脊髓损伤和中风患者的平衡和步态功能损伤。两项开放标记性TLNS研究的结果显示，无创性颅神经刺激可改善平衡受损和周围性或中枢性前庭功能丧失患者的动态步态指数（dynamic gait index，DGI）、活动平衡信心量表（activity balance confidence scale，ABC）和头痛障碍指数（headache disability index，DHI）评分。但由于样本量小、缺乏随机化和盲法以及无严密的治疗计划和随访结果，限制对研究结论的解释。
威斯康星大学麦迪逊分校曾进行一项为期26周的研究，评估mmTBI患者使用高频或低频的TLNS加PT训练的疗效。44例患者脑损伤后≥1年，在常规理疗之后仍有平衡障碍。患者首先住院2周进行TLNS加PT训练，然后12周家庭渐进式训练，最后12周为退出期，不进行TLNS加PT。研究报告表明，从住院至第2、5、14和26周的高频或低频TLNS加PT治疗，显著改善患者的平衡功能，包括感觉整合试验（sensory organization test，SOT）综合评分和动态步态指数。患者在退出期的评分表明，其在12周的训练治疗期间取得稳定的平衡功能改善。另外，高频组和低频组患者的平衡改善没有显著差异。
加拿大蒙特利尔神经研究所的Alain Ptito等在设计上述26周研究的同时，开展另一项大型、多中心、双盲、随机化的研究（NCT02429167），目标是评估TLNS加PT对恢复mmTBI患者慢性平衡功能的安全性和有效性；结果发表在2021年12月的《Neuromodulation》杂志。
该项研究纳入122例患有慢性平衡障碍的mmTBI患者。从受伤到纳入研究的中位时间为5.7年（范围为1-33年）。在此以前，患者因TBI相关症状接受平均8.8个月（1-60个月）的门诊PT治疗，病情改善但进入恢复无进展的平台期。研究者将122例患者随机分为两个TLNS治疗组：高频脉冲TLNS（HFP）+PT组（59例）和低频脉冲TLNS（LFP）+PT组（63例）。HFP每秒150次脉冲，LFP每秒0.08次脉冲（每12.5秒一次）。患者每天进行多次20分钟的TLNS治疗，共5周。主要临床终点指标是五周后感觉整合试验（SOT）应答者（SOT综合评分提高≥15分）的比例和跌倒的频率。
研究结果显示，HFP+PT组和LFP+PT组的SOT应答者比例，分别为71.2%和63.5%；与基线相比有显著性差异（p＜0.0005）。对于两组合并后的人群，SOT应答率为67.2%（p＜0.00005）；在治疗2周和5周后，SOT综合评分在临床和统计学上均有显著改善（p＜0.0005）。两组患者的跌倒和头痛障碍指数评分都有所下降；动态步态指数平均评分比基线显著增加。
综上所述，临床试验结果表明，TLNS结合PT治疗对于mmTBI后出现慢性平衡障碍而恢复无进展的患者是有希望、安全的治疗方法。HFP+PT和LFP+PT组患者在SOT和DGI得分方面都有显著改善。患者跌倒和头痛症状减轻和睡眠质量提高。而且TLNS结合PT治疗无严重不良反应。
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