1.引言

癫痫不是一种疾病，而是大脑对各种异常刺激的一种病理反应。对癫痫的定义是发生两次或两次以上的无故癫痫发作（ unprovoked seizures）。有各种各样的综合证。某些形式的癫痫可能是局灶性的。对所有形式的癫痫的第一种治疗方法是使用抗癫痫药物(AEDs)。只有当AED不起作用时，才被认为需要手术干预。长期以来，人们已经认识到，对癫痫最有效的外科干预形式涉及解剖可见的病变，而不是癫痫病灶的生理位置。这种切除最常见的部位是颞叶内侧。此外，与如AVMs、海绵状血管畸形和下丘脑错构瘤等占位性病变相关的癫痫，在手术切除后可能会得到很好的改善(Davies和Ahn, 2008)。

2.与癫痫相关可见病变

癫痫治疗结果采用恩格尔量表(the Engel Scale)逐项(itemize)记录。量表如表1所示。

关于GKNS对癫痫作用的最早报道涉及与血管畸形或肿瘤等可见病变相关的癫痫发作。早前就知道，GKNS治疗后可改善与AVMs相关的癫痫。这是斯德哥尔摩小组和谢菲尔德小组在1992年首次记录的。前者记录了GKNS加或不加抗癫痫药物治疗后癫痫的控制率接近70% (Steiner等，1992)。在谢菲尔德的一份报告中，60%的患者在GKNS治疗AVMs后癫痫得到改善(Sutcliffe 等， 1992)。研究还表明，在AVM闭塞之前癫痫发作得到控制(Kida等，2000;Kurita等，1998)。

首尔ASAN Medical Center对GKNS治疗与可见病变相关的癫痫之间的关系进行了进一步的研究，该中心发表了2篇关于GKNS治疗不需要手术的非生长性占位性病变的癫痫的有效性的报告（nongrowing space occupying lesions），(Whang和Kim, 1995;Whang和Kwon，1996)。这项工作涉及到病变边缘20Gy的剂量。在第一个研究系列中，9例患者接受了治疗，其中8例患者在18个月内获得了Engel I级结果。其中一例没有反应(Whang和Kim, 1995)。第二篇论文包括了和原来一样的9例患者，再加上14例新患者。使用了相同的适应诊和剂量学。然而，这14例患者中只有3例达到了I级结果，1例患者从IV级改善到III级，1例患者在II级时没有改变。其余9例患者治疗无效(Whang 和Kwon, 1996)。虽然Whang记录了这些结果，但他没有评论早期和晚期患者之间的成功率差异。然而，前9例患者的中位体积为2040mm3，中位剂量为25Gy。相比之下，第二组14例患者中位体积为2246mm3，中位剂量为17.5Gy。文章指出，最佳放射治疗剂量仍是未知的。另一个因素与治疗体积有关。只有5例早期患者的治疗体积超过2.0cm3。第二篇论文中的14例新患者中，有9例的治疗体积大于2.0cm3。等中心点的范围在1到6个之间，尽管我们有理由怀疑较大的肿瘤是否接受了更多的等中心点。由于使用的机器是B型伽玛刀，这将涉及多达六次的位置变化，这将显著增加治疗时间，从而降低总体剂量率（the overall dose rate），从而降低生物效应剂量(Hallgren等，2019)。这显然是一种猜测，但并非没有道理。

但正确剂量的问题仍然是研究的一个来源。还有一系列的肿瘤报道，其目的是控制肿瘤和癫痫。这一观点来自Graz，并有一个后来没有被重新审视的特殊想法（had a particular notion that has not been subsequently re-examined）(Schrottner等，1998)。26例幕上肿瘤中绝大多数为低级别胶质瘤，平均随访2.25年，肿瘤生长由GKNS控制。然而，主要目的是控制癫痫。根据Barcia Salorio的工作，人们认为10Gy是可能影响癫痫灶的最小剂量(Barcia Salorio等，1985，1994)。因此，本研究记录了肿瘤体积和10Gy体积以及10Gy/肿瘤体积比。当10Gy/肿瘤体积比大于3时，癫痫控制和癫痫质量的效果较好（the control of epilepsy and quality of the epilepsy result was better）。颞叶肿瘤和癫痫持续时间少于2.5年的肿瘤也有较好的结果。治疗背后的概念是用低剂量治疗大体积，而不是用大剂量治疗小体积（The concept behind the treatment was to treat a large volume with a low dose rather than a small volume with a large dose. ）。

3. GKNS如何影响癫痫?

这一直是争论的主题。如前所述，当癫痫是AVM临床表现的一个组成部分时，GKNS往往可以导致癫痫的改善或消除，甚至在AVM被消除之前(Kida等，2000;Kurita等，1998;Steiner等，1992)。因此，可以认为坏死不是停止癫痫发作的唯一机制。在这条通往更深入了解的道路上，第一步是在1994年马赛的一份病例报告中，记录了首次成功治疗无占位性病变的癫痫。将25Gy 的剂量50%等剂量线应用于包括头部和海马体前部、杏仁核杏仁体部分和内嗅区在内的体积（The dose of 25Gy in the 50% isodose was applied to a volume including the head and anterior part of the hippocampal body, the amygdalofugal part of the amygdala and the entorhinal region.）。靶体积为6.44cm3。选择剂量和等剂量是因为这是当时治疗AVMs的标准剂量。治疗16个月后，患者在仍服用抗癫痫药物时癫痫发作消失。这篇论文很有先见之明，最后提到需要降低剂量来观察GKNS对癫痫的作用，而不引起坏死。

一年后，同一组提交了一篇论文，概述了用GKNS治疗癫痫后的某些生化变化。这是一项针对大鼠的实验研究。可以发现，在通过4mm准直器向大鼠纹状体（the striatum）照射100Gy剂量后56 - 90天，出现了神经抑制递质增加和神经兴奋性递质减少(Spencer, 2008)。这被认为为癫痫控制相关的电活动减少提供了一个潜在的基础。然而，仍不清楚辐射是如何产生这种效应的。正如一位作者指出的那样，“临床上实施放射外科以实现某种形式的神经调节需要进一步的基础科学工作（clinically safe and efficient implementation of radiosurgery to effect some form of neuromodulation requires further basic science work ）”(Regis, 2013)。或如另一篇综述所述，“尚未证明有相关的机制可以解释SRS的抗惊厥药间或偶尔的促惊厥作用（A coherent mechanism has not been demonstrated that accounts for the anticonvulsant—occasionally proconvulsant—effects of SRS）”(Quigg和Barbaro, 2016)。牢记这种不确定性是很重要的，因为从下面的内容可以看出，对于GKNS是否适合治疗某些形式的癫痫，特别是颞叶内侧癫痫或MTLE，存在广泛的不同观点。

4.颞叶内侧癫痫（MTLE）

有关这一主题的文献来自地球上一些最有经验的中心，由一些最杰出的同事们撰写。首先，有些领域的意见或多或少是完全一致的。手术治疗这种情况的作用应限于有药物难治性癫痫的患者。大多数论文没有详细说明这一定义的细节，因为这是一个参考神经内科医生作出这一决定的地方。然而，在最近的一本神经外科教科书中有一个合理的定义:癫痫发作障碍必须是严重的，药物难治的，至少一年的耐受药物试验令人满意，并使患者丧失功能。药物难治性通常被认为是尝试两种不同的抗癫痫药物（AED）大剂量单药治疗和尝试过一种综合的疗法（Seizure disorder must be severe, medically refractory with satisfactory trials of tolerable medication for at least 1 year and disabling to the patient. Medically refractory is usually considered two attempts of high-dose monotherapy with two distinct AEDs, and one attempt at polytherapy）(Greenberg, 2020)。话虽如此，对文献的进一步研究表明，关于GKNS治疗MTLE的价值存在明显的分歧。有许多论文发现，由于各种原因，这是一种值得的治疗方法，如果不是优于手术，至少对于那些不想或不能经受开颅手术的人来说是一种值得选择的方法(Barbaro等，2009，2018;Bartolomei等，2008年;Chang等，2010;Del Felice等，2014年;Hensley-Judge等，2013年;Langfitt等，2019年;Lee等，2015;McDonald等，2004年;McGonigal等，2017;Quigg等人，2011,2018;Regis等.， 1999a, 1999b, 2000a, 2004;Rheims等，2008年;Wang等， 2017;Yen等，2009)。另一方面，关于GKNS治疗反应差、副作用严重、抗癫痫作用延迟的文献也不少(Chen等， 2014;Ganz和Reda, 2011;Han和Chen，2015；Hoggard等，2008；Kawai等，2001；Kawamura等，2012；Prayson和Yoder, 2007；Rheims等，2011;Spencer, 2008; Srikijvilaikul等, 2004; Usami 等., 2012; Vale 等, 2012;Vojtech 等, 2009, 2015a, 2015b)。

描述了GKNS应该如何治疗MTLE的先驱是来自马赛的Jean Regis。治疗的解剖区域包括杏仁体复合体（the amygdaloid complex,）(避免上内侧部分)、海马的头部和前半部分、内嗅区前部和海马旁回前部（the head and anterior half of the body of the hippocampus, the anterior part of the entorhinal region and the anterior part of the parahippocampal gyrus.）。这样定义的靶体积将在7.5到8立方厘米之间。它应被剂量为20-25Gy的50%等剂量线包围。视觉通路的剂量应小于8Gy，脑干的剂量应小于12Gy (Regis等，2000a)。

组织了两个多中心试验，一个在欧洲，一个在美国。在欧洲多中心研究中，使用了Regis标准，但靶区定义被重新定义为(a)海马旁区前部、副沟附近的内嗅区和嗅脑沟（the anterior part of the parahippocampal region, the entorhinal area adjacent to the collateral sulcus, and the rhinal sulcus）；(b)海马的头部（the head of the hippocampus）;(c)海马体前部（the anterior part of the hippocampal body）;(d)杏仁核复合体的杏仁核部分（the amygdalofugal part ofthe amygdaloid complex）(Regis等， 2004)。采用两个18mm等中心点进行放射外科。美国的多中心研究明确指出为杏仁核、海马体和海马体旁回前2厘米处（The American multicenter study specified the amygdala, anterior 2 cm of the hippocampus and the parahippocampal gyrus）。视觉通路的剂量限制也小于8Gy，但脑干的剂量限制低于10Gy。靶区体积在5.5 - 7.5cm3之间，治疗被随机分为低剂量(20Gy)组或高剂量(24Gy)组 (Barbaro等，2009年)。未指定等中心点的数目和大小。两项多中心研究在60%或以上的患者癫痫缓解方面取得了相同的结果(Barbaro等，2009；Bartolomei等；，2008；Chang等；，2010；Rejis等，1999a, 2000a, 2004)。这种治疗的价值医疗之中地要与开颅手术的结果相比较。Regis在讨论中指出，75%的患者在显微手术后可免于癫痫发作。Yasargil在对73例患者的一系列治疗中获得了相同的结果(Yasargil等，2010)。显微外科和放射外科的并发症都不常见。因此，GKNS和显微手术对MTLE都有良好的结果，但显微手术的癫痫发作缓解频率稍高。

4.1在GKNS 治疗MTLE后的事件顺序

这些病人大约需要一年的时间才能癫痫发作消失。在此期间，他们可能有癫痫相关并发症的风险。一些报告表明，非侵袭性治疗的优势会减少延迟和风险(Hoggard等，2008;Spencer,2008)。据了解，在治疗后7至22个月，MRI上可以看到被增强边缘包围的肿胀区域。这种症状会持续几个月，由它引起的症状很容易用甲基泼尼松龙控制(Regis等，2000a)。

4.2 GKNS治疗MTLE失败

已经有一些报告治疗失败的论文，这是值得仔细研究的。第一个来自东京，那里有两名患者接受了18Gy剂量的治疗，癫痫没有得到缓解，随后需要进行显微手术。随后的研究表明，24Gy是最有可能控制癫痫发作的剂量(Chang等，2010)。下一个糟糕的结果来自克利夫兰诊所。研究只涉及5例患者，其中2例在治疗后1个月至13个月死于与癫痫相关并发症。余下的3例没有改善。需要指出的是，剂量规划是由Jean Regis本人协助进行的(Srikijvilaikul等，2004)。然而，所使用的剂量为20Gy，这再次被证明是偏低的(Chang等，2010年)。然而，与马赛的技术还有另一个不同之处。在该文中，使用的等中心点数目从2个到9个不等。该文确定采用B型伽玛刀。因此，总辐射传递的时间将比只使用两个准直器靶点时在中心发生的时间长得多。这将减少生物效应剂量(Hallgren等，2019)。尚不可能确定有多少重要（How much that would be significant is impossible to determine），但可以说明低剂量和长时间的治疗可能与低成功率有关（it may be stated that the low dose and lengthy treatment time could be related to the low success rate）。谢菲尔德的一篇论文以作者的评论结束，他们说结果太不确定，不能让他们推荐这种方法（the results were too uncertain to let them recommend the method.）。然而，8例患者中有5例(62.5%)从Engels IVB剂改善到 Engels I级，3例达到1A级，2例达到1B级。因此，成功率与其他论文相似(Hoggard等， 2008)。负面评论可能是受地方的态度的影响，而不是受结果本身的影响（the negative comment may have been influenced by local attitudes rather than the results themselves）。

在另一篇论文中，癫痫发作的总体缓解率仅为46.7%。6例的治疗剂量为24Gy ，5例的治疗剂量为20Gy ，4例的治疗剂量为18Gy 。平均治疗体积6.9cm3。然而，5例患者在颞叶内侧区域以外有致痫灶（epileptogenic zones outside the mesiotemporal region）。立体定向脑电图已经证实了这一点。如果这5例患者被排除在外，达到Engel IA级或IB级的再次占60% (Rheims等， 2008)。该文采用ILAE结果量表，其中1级与Engel IA级相同，2级与Engel IB级相同。该文证明，当致痫区位于颞叶内侧外时（the epileptogenic zone lay outside the mesial temporal lobe.），GKNS效果较差。在另一篇论文中，没有患者不再癫痫发作，而在不完全前颞叶切除术后，患者没有得到缓解，这与GKNS有关。因此，由于治疗体积在2.4 - 3.8cm3之间，这些数据与其他系列数据并没有可比性。

以布拉格的14例患者为对象进行的研究结果显示，没有患者的MTLE得到缓解。然而，技术细节可能至少部分解释了这些令人失望的发现。其中3例患者的智商低于80，这是欧洲多中心系列研究的排除标准。在唯一一个智商超过100的患者中，智商最高的是102。这提示患者可能在致痫灶外存在弥漫性脑功能障碍。此外，有4例剂量充足的患者出现了继发性全身强直阵挛性发作，从而偏离了经典的临床表现(Vojtech等， 2009)。Kanazawa最近的一项研究中，36%的患者达到Engels IA或IB级。然而，11例患者中有3例从随访中消失。更令人担忧的是治疗体积在4.8到17.1cm3之间。5例患者的治疗体积超过11cm3。因此，该系列中采用的治疗方法并没有被证明是成功的(Kawamura 等， 2012)。

另一篇来自日本的论文报告了糟糕的结果，但同样的治疗方法与上述多中心系列推荐的治疗方法不同。两名接受18Gy治疗的患者没有得到改善，需要进行显微手术，但手术成功。在高剂量组，剂量为25Gy。然而，3例患者的体积超过8 cm3, 2例患者的治疗体积超过12cm3和12.3cm3。此外，治疗方案使用多个等中心。在一名低剂量患者中，使用了8个8mm等中心和3个14mm等中心。在另一个低剂量患者中，使用了8个8mm等中心和4个14mm等中心。在所有5例高剂量患者中，使用了4个18mm等中心(Usami等，2012)。这意味着所有的治疗计划都偏离了标准的两个18mm等中心点的计划，马赛的报告已经产生了足够的结果。因此，可以说，在所有结果不令人满意的报告中，都存在与治疗成功相关的推荐治疗模式的偏差。

在这一点上，我们似乎有理由相信，如果使用正确的剂量和正确的靶区，那么超过60%的患者在延迟几个月后癫痫发作会缓解。在这段潜伏期内，MRI会发生变化，表明治疗区域出现坏死，在某些情况下，需要一个疗程的类固醇来帮助患者度过暂时的困难。这使得这种治疗听起来像是显微外科手术的一种合适的选择。ISRS最近提供的一篇论文概述了使用放射外科治疗癫痫的指南(McGonigal等，2017)，发现GKNS总体而言（in balance）与手术一样好。然而，必须提到的是，当代美国多中心研究发现，显微手术在实现癫痫缓解方面略显有效(Barbaro等，2018)。这也可能与显微外科手术在治疗无反应或有症状性并发症的GKNS治疗 MTLE患者中多次获得成功有关(Chen 等.， 2014;Finet等，2010；Hoggard等人，2008;Kawai等，2001；Prayson和Yoder, 2007；Rheims等，2008;Srikijvilaikul等;，2004;Usami等，2012;Vale等，2012;Vojtech等，2009)。

根据前面几段提供的信息，同意ISRS论文的观点似乎很有道理，即GKNS可以产生接近显微手术的结果。不幸的是，这并不是故事的全部(it seems quite reasonable to agree with the ISRS paper, that GKNS can produce results close to those of microsurgery. Unfortunately, this is not the whole story.)。

4.3迟发性坏死

尽管GKNS在治疗MTLE方面取得了显著的成就，但有一个问题却没有得到足够的重视。第一份报告来自布鲁塞尔，一名54岁的妇女因MTLE接受GKNS治疗。她接受20Gy，50%等剂量线。未明确治疗体积。治疗后，她的病情有所好转，但癫痫仍在继续。在GKNS治疗6年后，她在接受治疗的颞叶出现占位性病变，最终需要紧急减压手术。病灶被描述为血管瘤性变性（It was described as angiomatous degeneration）。她活了下来，她唯一的主诉是一种每天发生一次的先兆（a kind of aura occurring once a day）(Finet 等， 2010)。

第二例患者是来自开罗的一名24岁男子。他接受24Gy照射7cm3的体积。两年后，他无癫痫发作，且未用药物治疗，并失去了随访。两年后，即治疗4年后，他带着放疗区域的扩张性病变回来（he returned with an expansive lesion in the irradiated region）。影像学包括PET扫描和活检证实为坏死。患者拒绝进一步治疗(Ganz和Reda, 2011)。

第三例来自佛罗里达州。在这个病例中，患者是一名23岁的女性。治疗后，她的癫痫发作有所减轻，但先兆（auras）仍然存在。9个月后，她出现了头痛。这是由于她的颞叶如所料的有扩大，而她的情况，严重到需要类固醇。情况解决了，在2年的随访中，只有先兆。治疗7年后，她的癫痫发作频率增加了。在治疗后的颞叶发现一扩张性病变。使用类固醇治疗后症状消失，但她选择了手术治疗，避免了癫痫发作(Vale等， 2012)。

有个来自日本的病例，1例患者接受了23Gy至9.5cm3的治疗。10年后，他患上了认知障碍和左侧瘫痪（suffered cognitive impairment and a left hemiparesis）。有占位性囊肿伴放射性坏死。切除后患者完全康复(Kawamura 等， 2012)。

这同样适用于另一家日本报道。1例患者接受25Gy照射至7.8cm3体积。治疗8年后，患者出现步态障碍。MRI显示脑积水，并置入分流管。然而，颞叶病变继续扩大，2年后需要进行减压手术，从而带来癫痫发作停止(Usami等， 2012)。

还有四名来自北京的患者。治疗的体积在6.5到7.5cm3之间。3例患者的剂量为20Gy, 1例患者的剂量为24Gy。3例患者癫痫没有改善，而1例癫痫改善到Engel 1A级。所有患者经GKNS潜伏间隔7 ~ 12年后均出现颞叶占位性病变。这四例都需要做减压手术。所有病例均有放射性坏死，无瘤变迹象（no evidence of neoplasia）(Chen 等， 2014)。

综上所述，有一部分患者在GKNS治疗MTLE后多年可能发生迟发性放射性坏死，这似乎是无可辩驳的。在向患者提出建议和考虑对安全实践的推荐时，需要考虑到这一点。