第一作者：梅涛
通讯作者：徐立新
作者单位：湖南省常德市第一人民医院
Mei, T.; Zhou, Q.; Chen, L.; Jia, Z.; Xiao, W.; Xu, L. Cerebral Pulsatility Index and In-Hospital Mortality in Chinese Patients with Traumatic Brain Injury: A Retrospective Cohort Study. J. Clin. Med. 2022, 11, 1559. https://doi.org/ 10.3390/jcm11061559(感谢Journal of Clinical Medicine客座编辑高国一教授推荐! )
关于创伤性脑损伤（traumatic brain injury TBI）患者的血管经颅多普勒（transcranial Doppler TCD）搏动指数（pulsatility index PI）与住院死亡率之间关系的研究有限。为了解决这个问题，湖南省常德市第一人民医院神经外科徐立新、梅涛团队进行了这项研究，以探讨在新诊断的中国TBI患者中，在调整其他协变量后，PI是否是院内死亡率的独立预测因子。本研究为回顾性队列研究。从2019年3月24日到2020年1月24日，我们从一家中国医院招募了144名新诊断为TBI的中国患者。自变量是PI，因变量是TBI患者的住院死亡率。TBI患者的PI与住院死亡率之间的关系是非线性的，拐点为1.11。在多变量分析中，在调整潜在混杂因素后，拐点左右两侧每增加0.1个单位的效应量和置信区间分别为4.09（1.30-12.83）和1.42（0.93-2.17）。PI与住院死亡率之间的关系是非线性的。当PI小于1.11时，PI与住院死亡率呈正相关，研究结果发表在Journal of Clinical Medicine。创伤性脑损伤可分为三个等级：轻度、中度和重度。根据世界卫生组织的数据，大约70%-90%的脑损伤患者属于轻度。几种主要的创伤后脑血流动力学障碍的存在导致继发性颅脑损伤预后不良。到目前为止，传统的颅脑损伤严重程度评分方法的准确性有时会受到患者的镇静、插管和肢体运动障碍等因素的影响，导致临床评估的困难。TCD是一种客观、无创、可重复性好的检查方法，可作为颅内动脉系统脑血流动力学改变的床边评估方法。TCD已广泛应用于神经外科患者，特别是重型颅脑损伤患者。PI是与脑血流动力学紊乱的严重程度密切相关的TCD参数，PI异常本身可以独立地与患者的死亡率相关。既往研究表明，PI与颅压、脑灌注压等预后因素显著相关（PI与颅内压成正比，与平均脑灌注压成反比）。因此，一些研究指出了脑监测的重要性，如TCD，以避免继发性脑损伤。本研究包括中国某神经外科监护室（NCU）的144名脑外伤患者。使用数据收集并对TCD PI与颅脑损伤患者住院病死率的关系进行了回顾性研究。
我们进行了一项回顾性研究，以探讨颅脑损伤患者的PI与住院死亡率之间的关系。自变量为PI，因变量为颅脑损伤患者的住院死亡率。
资料由湖南省常德市第一人民医院NCU以非选择性方式连续收集。可以用于识别患者身份的数据被排除在外，以保护患者的隐私。数据来源于该院电子病历系统。这项研究不需要参与者的知情同意，因为它具有追溯性。这项研究得到了医院机构审查委员会的批准，最初收集了总共195名参与者的数据。数据采集期为2019年3月24日至2020年1月24日。所有患者都是从急诊科转到同一家医院的NCU。纳入标准为：经CT证实的脑外伤（硬膜下血肿、实质血肿、脑挫裂伤、外伤性蛛网膜下腔出血、硬膜外血肿）；年龄>15岁；住院时间>24小时。排除标准为大脑中动脉（MCA）因经颞叶开窗不良而无TCD；手术绷带或软组织血肿；左心室射血量不规则（如房颤、心房扑动、频发室性早搏）；心率大于140次/分钟。144例患者的中位年龄为45岁（范围：15-75岁）。致伤原因以车祸为主（101例，70%），其次为坠落伤（35例，24%）和高空坠落伤（8例，6%）。144例患者中有25例（17%）有多发伤。骨折20例，胸部损伤8例，脊柱损伤3例。5名患者（3%）遭受多处危及生命的伤害。95名患者（66%）由于存在大量病变（如急性颅内血肿）而进行了早期手术，49名患者（34%）接受了非手术治疗。95例手术患者中，硬膜外血肿20例，急性硬膜下血肿90例，脑内血肿50例，外伤性蛛网膜下腔出血90例。95名外科患者中有55名接受了DC治疗。就损伤程度而言，保守治疗的49例中有15例为弥漫性轴索损伤。颅脑损伤位于幕上区122例，幕上幕下联合伤22例。所有患者均在NCU接受标准化治疗：颅内压≤20mmHg，CPP≥60mmHg，收缩压>100mmHg，中心静脉压0~5mmHg，PO₂>12kPa，血糖5~10mmol/L，电解质正常，体温<38℃。TCD使用位于头皮表面的低频（2MHz）探头，通过经颞窗测量双侧大脑中动脉的M1-M2段。每侧测量TCD连续监测30min，取平均回声深度测量值。获得的数据包括平均血流速度（MV）、峰值血流速度（PV）和舒张末血流速度（EDV）。PI计算为（PV−EDV）/mV，根据先前的研究，正常的TCD型被定义为PI小于1.2或1.4，但关于用于定义异常经颅多普勒的阈值很少，我们主要依靠自己的临床经验，PI≤1被认为是正常的。我们将基线PI记录为连续变量。具体描述如下：(1)如果患者生命体征稳定，则在入院后24小时内进行TCD测量；否则，在血流动力学稳定后尽快进行TCD检查。(2)TCD测量均由本院超声科技术人员使用德国DWL Multidop-2超声诊断仪进行。入院后24小时内在实验室进行血液生化检测。(3)为了保持记录的可重复性，患者情况稳定，即没有激动或疼痛，也没有心肺窘迫。本研究中使用的协变量可分为以下几类：(1)人口学数据；(2)根据以前的文献，影响PI和住院死亡率的变量；(3)基于我们的临床经验确定的变量。连续变量以两种方式呈现。正态分布为平均值±标准差，偏态分布为中间值和四分位数范围（Q1~Q3）。分类变量使用频率或百分比来描述。用χ²检验（分类变量）、单因素方差分析（正态分布变量）或Kruskal-Wallis H检验（偏态分布变量）来检验PI组之间的差异。整个数据分析过程可以分为两个步骤。第一步：使用单变量和多变量Logistic回归方法。我们建立了三个模型：模型1不包括协变量调整；模型2只包括人口统计数据的调整；模型3包括对表1所示协变量的调整。基于流行病学和生物学背景的变量被组合成潜在的混杂因素，这些混杂因素被用于产生调整后的模型，这些混杂因素根据估计效果的变化进行调整>10%。第二步：探讨PI与住院死亡率和平滑曲线型之间的非线性关系。如果检测到非线性，我们首先使用递归算法计算拐点，然后在拐点两侧构造一个两阶段线性回归模型。我们根据对数似然比检验的p值来确定最佳拟合模型，目的是以PI作为连续变量来验证结果，并观察非线性的可能性。所有分析均使用R统计包（http://www.R-project.org（2020年10月1日访问），R基金会）和Empower Stats（http://www.empowerstats.com（2020年10月1日访问），X&Y Solutions，Inc.，波士顿，MA，美国）进行。P值小于0.05（双侧）被认为具有统计学意义。选择根据我们严格的筛选标准，总共选择了144名患者进行最终数据分析。共排除51例。TCD信号传输不良40例，15岁以下5例，房颤6例（流程图见图1）。
表1显示了每组参与者的基线特征。144例颅脑损伤患者的平均年龄为55.33±16.26岁，其中男性109例（75.7%），女性34例（24.3%）。两组在年龄、入院前创伤时间、血红蛋白计数、钠离子浓度、性别、糖尿病、高血压、创伤性凝血障碍、镇静止痛等方面差异无统计学意义（P均>0.05）。两组在输血量、PLR、入院时GCS、休克、呼吸机使用、PTCI、DC和住院病死率等方面差异有统计学意义（均P<0.05）。Table 1. Baseline characteristics of the participants. (n=144).
GCS: Glasgow Coma Scale; PLR: pupillary light reflex; DC: decompressive craniectomy; PTCI: post-traumatic cerebral infarction; PI: pulsatility index.Values are the mean± standard deviation or n(%).
如表2所示。单因素线性回归分析显示，住院死亡率与年龄、性别、糖尿病、高血压、入院前的创伤时间、血红蛋白计数、钠离子浓度、创伤性凝血障碍、镇静和止痛之间没有显著关联。相反，住院死亡率与单侧和双侧PLR丢失有关（OR 4.25；95%CI 1.32-13.64）（OR 16.18；95%CI 5.60-46.75）；GCS（9-12分）和GCS（3-8分）（OR 0.20；95%CI 0.06-0.62和OR 0.18；95%CI 0.05，0.65）；休克（OR 5.83；95%CI 2.02-16.83）；使用呼吸机（OR 13.47；95%CI 3.08~58.96）；PTCI（OR6.87；95%CI 2.28~20.68）；DC（OR 9.76；95%CI 3.98~23.98）；PI（β1.85；95%CI 1.48~2.31）；输血量（β1.00；95%CI 1.00~1.00）。Table 2. Univariate analysisforin-hospital mortality.
GCS: Glasgow Coma Scale; PLR: pupillary light reflex; DC: decompressive craniectomy; PTCI: post-traumatic cerebral infarction; PI: pulsatility index.Values are the mean± standard deviation or n(%).
我们构建了三个模型来分析各变量对住院死亡率的独立影响（单变量和多元线性回归）。表3列出了效应大小（OR）和95%可信区间。在未调整模型（模型1）中，效应大小可解释为PI增加与住院死亡率之间的相关性。例如，在未调整的模型中，效应大小为1.92意味着PI值每增加0.1，住院死亡率增加0.92倍（OR 1.92；95%CI 1.54-2.40）。在最小调整模型（模型2）中，PI值每增加0.1，住院死亡率增加0.93倍（OR 1.93；95%CI 1.54~2.42）。在完全调整的模型（模型3）（对表3所示的所有协变量进行调整）中，PI每增加0.1，住院死亡率增加0.88倍（OR 1.88；95%CI 1.35-2.60）。Table 3. Relationship between PI and in-hospital mortality in the different models.
* Per 0.1 units added. PI:pulsatility index; CI: confidence interval.Model I was adjusted for ageandgender.Model II was adjusted forage,gender,diabetes, hypertension, PLR, GCS on admission, blood transfusion volume, PTCI, DC, use of ventilator, shock,trauma time before admission, hemoglobin count,Na+ concentration, traumatic coagulopathy, sedation, and analgesia.本研究分析了PI与住院死亡率的关系。光滑曲线拟合和广义相加模型（图2）的结果表明，PI和住院死亡率之间的关系是非线性的。两段线性回归分析显示PI与住院死亡率之间存在饱和效应。在调整了年龄、性别、糖尿病、高血压、PLR、入院时GCS、输血量、PTCI、DC、使用呼吸机、休克、入院前创伤时间、血红蛋白计数、Na+浓度、创伤性凝血障碍、镇静和止痛后，PI值低于转折点的PI值越高，住院死亡的风险越高（表4；OR 4.09；95%CI 1.30~12.83；P<0.05）。
Figure 2. Association between PI and in-hospital mortality.The solid red line represents the smooth curve fit between the variables. Blue dots indicate the 95% confidence bands of the fit. The model was adjusted for age,gender,diabetes, hypertension, PLR, GCS on admission, blood transfusion volume, PTCI, DC, use of ventilator, shock,hemoglobin count,Na+ concentration, traumatic coagulopathy, sedation, and analgesia.Table 4. Univariate analysis for PI using different models.
*Per 0.1 units added. CI, confidence interval; OR, odds ratio.Model I was adjusted for ageandgender.Model II was adjusted forage,gender,diabetes, hypertension, PLR, GCS on admission, blood transfusion volume, PTCI, DC, use of ventilator, shock,hemoglobin count,Na+ concentration, traumatic coagulopathy, sedation, and analgesia中国颅脑损伤患者的PI可能与住院死亡率呈正相关，且这种相关性可能具有分段阈值效应。
一项大型多中心队列研究表明，TCD PI阈值1.25对于检测轻中度脑损伤早期神经功能恶化具有可接受的敏感性和特异性。本研究表明脑外伤患者入院后的PI与住院病死率呈正相关。此外，PI与住院死亡率之间存在阈值效应，拐点为PI=1.11，与上述PI阈值1.25基本一致。患者住院死亡率的独立危险因素包括入院时的GCS、PLR、休克、使用呼吸机、DC、PTCI、输血量和PI。我们的结果与以前的报告一致，除了与住院死亡率相关的创伤性凝血障碍没有出现在我们的研究中。这被认为是急诊科在诊断和治疗早期迅速纠正凝血参数的结果。PI提供了下游脑血管阻力的信息，并描述了TCD波形形态的定量变化。
PI作为一种无创性的评价方法，在临床上被广泛应用于颅脑损伤患者的颅内压和CPP的间接评估。相关研究的可靠性保证了本研究的理论真实性和可靠性。颅脑损伤后脑血流从超急性低灌注（第0天）、急性充血（第1-3天）、晚期脑血管痉挛（第4-15天），并伴有颅内压升高。颅内血流动力学改变导致PI相应改变。重型颅脑损伤患者在医院的PI值较高与脑低灌注和较高的住院死亡率有关。PI的阈值1.25准确地预测了神经功能的恶化，对轻中度脑损伤的敏感性为90%，特异性为91%。在儿童中，TCD可能是一种有用的工具来评估PICU中的脑外伤后的自我调节、颅内压和血管痉挛，但需要进一步的研究来建立黄金标准并验证儿童的研究结果。通过计算线性回归方程，Splavski，2006年证明，PI值每增加一个单位，6个月后格拉斯哥结果评分将减少2.613个单位。在我们的队列研究中，PI和GOS在颅脑损伤后3个月和12个月显示出类似的趋势。然而，具体的相关性还没有得到深入的研究，这是我们更深入工作的方向。
2004年，Bellner等人发现，无论具体的颅内病变如何，颅内压和PI之间存在高度显著的相关性。在中国的一项单中心研究中，颅脑损伤去骨瓣减压术联合TCD监测组的患者死亡率没有差异，但更多的患者获得了良好的结果。我们的队列研究还观察到去骨瓣减压术后临床症状的改善，这与PI降低有关。在Ziegler等人于2017年进行的系统回顾中，PI显示出对患者结果的显著预测能力。与上述研究类似，我们的研究也表明PI升高与较差的临床结果呈正相关。Christou I et al.，2001年发现，重度颅脑损伤患者PI升高（PI>1.56）可预测不良结局，而颅内压和PI进一步相关。在我们的研究中，确定了PI值与住院死亡率之间的非线性关系，并用曲线拟合计算拐点。
研究发现，尽管对诸多混杂因素进行了调整，但仍存在相关性。当圆周率低于1.11，死亡率每增加0.1个单位，死亡率增加3.09倍；当PI>1.11，死亡率每增加0.1个单位，死亡率增加0.42倍。与Christou I的PI>1.56提示临床预后不良的研究相比，本研究中使用的分段回归模型没有找到预后阈值。这可能是由于平均PI较低，因为本研究中的大多数病例为轻至中度脑外伤（78%）。尽管有上述发现，但到目前为止，只有少数前瞻性队列研究和随机对照试验被报道。TCD在脑外伤中的诊断和预后作用尚未完全确立，导致数据有限。因此，有必要扩大脑外伤的研究范围。有趣的是，2021年的一项研究发现，经颅多普勒血流速度（FV）和动脉血压（ABP）波形之间的“相异/差异指数”（DI）似乎比传统的搏动性指数更稳健。这为在新的领域发现脑外伤预后的预测因素提供了一个思路。
本研究的临床意义包括：(1)据我们所知，发现PI与中国颅脑损伤患者住院病死率的相关性，并存在阈值饱和效应；(2)根据本研究，PI≤1.11的阶段对住院病死率有很大影响，提示在脑损伤治疗中应重视急性脑血管功能障碍的诊断和治疗，以改善临床预后；(3)本研究将有助于建立脑损伤患者的预测模型。
本研究的优点在于：(1)采用光滑曲线拟合法检测危险因素与因变量之间的分段关系，用分段线性回归模型解决非线性问题；(2)采用严格的统计调整，尽量减少观测研究中易受影响的残留混杂因素。
本研究的局限性如下：(1)本研究仅纳入中国颅脑损伤患者，总体适用性不强。病例数不多，尤其是重型颅脑损伤的病例数不多，可能会导致统计偏差。(2)依赖于临床TCD操作员和有限的空间分辨率；部分病例中较差的经颞窗可能影响了临床操作。
