引言

脑动静脉畸形(bAVMs)最早于1887年由Pfannenstiel描述；然而，在1898年，Hoffman将其描述为一种病理实体。Steinheil(1895)将这种实体描述为一种不正常的动脉和静脉的复合体，它们直接成瘘而没有居间的毛细血管床（directly fistulize without an intervening capillary bed）。很长一段时间以来，它们一直被认为是先天的。这种描述仍在使用，但目前有足够的证据认为其是由于血管内皮生长因子通路(VEGF)信号转导异常，导致血管生成异常（they are caused by abnormal signaling in the vascular endothelial growth factor pathway (VEGF), resulting in aberrant angiogenesis.）。

bAVM患者的发病率很低，据估计每10万居民中有1.1人患不AVM。然而，它们组成了一个异质性的损害组，尽管分类在同一组。这一因素使其难以标准化，难以使用一致的方法开展临床研究，从而提供无可辩驳的结果（irrefutable results）。

本研究的目的是回顾有关bAVMs的自然史、分子生物学、诊断和治疗的文献。

方法

我们在PubMed数据库中搜索“脑动静脉畸形”（“brain arteriovenous malformation”），并添加以下一个或多个术语：“流行病学和自然史、出血风险、颅内出血、诊断、血管生成、分子遗传学、VEGF、KRAS、放射外科、血管内、显微外科或外科切除”（“epidemiology AND natural history,” “risk of hemorrhage,”“intracranial hemorrhage,” “diagnosis,” “angiogenesis,” “molecular genetics,” “VEGF,” “KRAS,” “radiosurgery,” “endovascular,”“microsurgery,” or “surgical resection.”）。只考虑英语学习。审查了用于全文评估的所有选定研究的参考书目。

流行病学和自然史

Hernesniemi等在2008年报道的一项研究为bAVMs的流行病学、临床表现和自然史提供了重要的知识。然而，这些病变的真正流行率和发病率仍不完全确定。随着诊断水平的提高，偶发病例逐渐增加。在最近的研究中，关于这种临床表现的报道数据从2%到10%不等在ARUBA(一项未破裂脑动静脉畸形的随机试验)研究中，仅对未破裂的bAVM进行了随机分析，226例随机患者中有93例无症状。

最常见的表现是出血。尽管在科学文献中有这一一致报道的发现，一些新的数据表明，bAVMs破裂的检出率略有下降，而bAVMs未破裂的检出率有所增加。对于未破裂的bAVM，最常见的临床表现是癫痫发作，其次是头痛和局灶性神经功能障碍。

出血事件的风险与多种因素有关。以前的出血可能是最稳定的因素。所描述的人口统计因素包括年龄和性别；然而，即使这些因素也存在一些争议(表1)。即使全球普遍认为bAVMs在男性个体中更为常见，在过去的10年里，没有荟萃分析或系统综述的报道来阐明人口统计学关系(表1)。

一些血管构建变量被描述为出血的危险因素。其中深部位置和深静脉引流与该风险有关。存在的引流静脉异常，如静脉狭窄和静脉动脉瘤（venous stenosis and venous aneurysms），也与风险增加有关。相反，引流静脉的数目似乎不明显。存在血流（The presence of a flow）或畸形血管巢内动脉瘤的一直被认为是一个危险因素。Meisel等回顾性分析了662例连续的bAVMs，发现颅内出血与任何类型的动脉瘤无关。病灶的大小是引起自发性出血的一个有争议的危险因素。

Stefani等发现，在有390个bAVMs的研究系列中，如果病灶>3cm，则风险增加。类似地，其他研究者也支持尺寸越大出血风险越大的观点（the larger the size, the greater the risk of bleeding）。然而，在其他报告系列中，却发现了相反的情况。Kader等发现畸形血管巢<2.5 cm的bAVMs风险增加（bAVMs presenting with a nidus <2.5 cm had an increased risk）。这一发现之前也被Graf等发现。Laakso等报道称，与全球所有bAVM分级(2.4%)相比，高级别bAVM出血的年度风险为1.17%。在最近一项仅包括高级别bAVM的回顾性分析中，出血不是最常见的临床表现。最普遍接受的概念是小的bAVM病灶(直径一般≦3cm)与出血相关，但较大的病灶(直径>5cm)可预测未来的出血事件（a small bAVM nidus (generally,3 cmin diameter) is associated with hemorrhage at presentation, but larger lesions(diameter >5 cm) could predict future hemorrhage events）。

有研究提出血流动力学变量为出血危险因素，Pasqualin等利用经颅多普勒超声对主要bAVM供血动脉的平均流速进行了研究。这些研究者发现>120厘米/秒的速度与出血风险的增加有关。Padilla等最近证实了主要供血动脉的平均流速是一个危险因素；然而，他们建立了90厘米/秒的平均临界速度（recently corroborated the fact that the meanflow velocity of the main feeders is a risk factor; however, they established a mean cutoff velocity of 90 cm/second）。

诊断

大多数bAVM是在出现症状时诊断的，最常见的是颅内出血。可用的诊断工具包括计算机断层扫描(CT)， CT血管造影、磁共振成像(MRI)、MRI血管造影和数字减影血管造影(DSA)。

DSA是脑血管病血管造影评价的标准方法。DSA的临床应用是基于多个二维投影和三维(3D)-DSA容积重建的结合。3D-DSA不是全时间分辨的（time resolved），需要获取多个二维图像进行重建。四维(4D)DSA是一种新的技术，具有提供全时间分辨的三维重建的优势。然而，在最近一项比较3D重建和4D- DSA的初步研究中，观察到4D图像并不比3D重建提供更多的信息。

CT血管造影对bAVM分级的检测和定义具有良好的敏感性，特别是当存在深静脉引流和位于重要功能区域时，即使它们很小。然而，CT血管造影在检测动静脉畸形(AVMs)相关的畸形血管巢内和血流动脉瘤（intranidal and flow aneurysms）方面比DSA的灵敏度低磁共振造影剂的优势是，它是一种非侵袭性技术，避免电离辐射，不仅显示血管病变，也显示邻近结构。相位对比法磁共振血管造影术（Phase-contrast magnetic resonance angiography）可以直接测量血流速度。新引入的4D血流MRI技术能够生成血流动力学参数的定量图。然而，这种技术需要很长的采集时间和复杂的后处理程序。此外，4D血流MRI仍然具有挑战性，因为定量不同大小血管的血流速度的全范围是困难的（quantifying the full range of flow velocities in vessels of different sizes is difficult）。由于这些原因，这种技术主要用于研究目的。

Cuong等比较了从14个bAVMs获得的使用对比增强MRI和常规DSA的信息，并报道了它们在最大直径、Spetzler-Martin (SM)分级和描绘引流静脉方面的极好相关性。对比增强MRI和飞行时间磁共振血管造影（time-of-flight magnetic resonance angiography）可用于治疗后的监测，但常规血管造影需用于对复发的明确诊断。然而，MRI作为一种检测bAVMs的诊断工具，有97%的敏感性。

功能MRI在帮助避免影响重要功能区的bAVMs术后神经功能障碍方面没有任何益处。代谢技术，如[¹⁸F]氟脱氧葡萄糖正电子发射断层-MRI扫描等，可在评估盗血现象的患者中发挥作用。

病理生理学-bAVM是一种获得性病变

历史上，尽管几乎没有证据支持这一理论,bAVM一直被认为是由于胚胎期第4至8周期间异常血管发生而引起的先天性病变(congenital lesions thatarise from aberrant vasculogenesis between the fourth and eighth weeks of embryonic life)。这种教条(dogma)受到了挑战，原因有几个。尽管超声检查的准确性很高，但在妊娠期仍未见超声检查bAVM的病例报道。然而，报道有新发生的病例（de novo cases have been reported），以及手术切除后复发的病例，和随访期间重建（remodeling during follow-up）。提示AVM是受遗传学和分子途径引导的动态结构。1997年，Lasjaunias等提出这些疾病可能是多种疾病的表达，而不是一种疾病本身，可能是由于毛细血管-静脉交界处重塑过程的生物学功能障碍所致（these diseases could be the expression of various diseases rather than a disease itself and could be caused by biological dysfunction of the remodeling process at the capillarovenous junction）。随后，进行了几个实验室和临床调查，以解释这一临床现象。

其中一个假设是bAVMs可能继发于某些形式的颅内损伤。Nagai等回顾了文献报道的新生病例，发现所有病例均有包括血管异常在内的颅内损伤史（all cases had a history of intracranial insult that included vascular abnormalities）。颅内血管结构可能受到生理或环境因素的影响，包括与潜在的遗传易感性相关的缺氧、缺血、炎症、机械和/或血栓形成因素（Vascular intracranial structures may be affected by physiologic or environmental triggers that may include hypoxic, ischemic, inflammatory, mechanical, and/or thrombogenic factors associated with an underlying genetic predisposition.）。

血管发生和血管生成

血管内皮细胞在血管发生和血管生成中起着中心作用。血管发生是指胚胎内部原始血管的形成（Vasculogenesis represents the formation of primitive blood vessels inside the embryo），而血管发生是指原有血管的重建和扩张的过程（angiogenesis refers to the process of remodeling and expansion of preexisting vessels.）。血管的形成、成熟和重塑受旁分泌信号、生长因子和细胞外基质中的细胞粘附分子的影响。血管生成过程是通过内皮细胞激活和血管生成促进蛋白的介导而启动的，包括膜相关基质金属蛋白酶(MMPs)，它可以降解基底膜中的层粘连蛋白和IV型胶原蛋白。生理性血管发生和血管生成是一个平衡的过程，对内皮细胞和血管壁其他成分的激活和失活刺激作出反应。这些刺激由不同的分子通路组成，VEGF为主要因子。VEGF是一种主要作用于内皮细胞的有丝分裂蛋白。VEGF有5种由单个基因的选择性剪接产生的分泌异构体46这些形式对内皮细胞增殖、分化和迁移有自己的效力，并结合到血管内皮酪氨酸激酶受体FLT1 (VEFGF-R1)和激酶插入结构域受体(VEFGF-R2)，它触发与血管生成和血管生成控制相关的激酶激活和细胞质信号转导级联，导致含有SH (Src同源性)-2结构域的蛋白的招募。一些SH-2结构域包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)。缺氧诱导因子-1 (HIF-1)通过诱导VEGF及其受体在组织氧张力降低时的表达，在氧稳态中发挥核心作用。HIF-1是参与Nrf2/血红素加氧酶1 (HO-1)/HIF-1通路的中心分子。Nrf2是一种关键的转录因子，调控多种抗氧化基因，如HO-1。在氧化应激发生之前，它是不活跃的；激活后，它易位到细胞核，刺激HO-1基因表达。该通路与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和细胞外调节激酶(ERK)相关，如图1所示。VEGF也激活MAPK-ERK通路。PI3K和ERK的激活是一种与Ras信号转导激活相关的细胞变化。Ras在调节抗原表型中的作用仍不清楚；然而，它可能是调节内皮细胞功能的关键。MAPK-ERK通路对MMP-9的上调至关重要，MMP-9向VEGF提供正反馈(图1)。

非综合征型散发型bAVMs血管生成和血管发生的分子生物学研究

与bAVMs综合征相关的遗传和分子途径是众所周知的；遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT) 2型中与bAVMs相关的功能缺失激活素受体样激酶1基因突变(ALK1þ/e)或ENG基因突变是HHT 1型的潜在原因。然而，本章节的目的是分析非综合征型bAVM。表2总结了与非综合征性bAVMs相关的最相关的研究。

在多项研究中，在bAVMs附近的组织中和外周血样本中观察到的VEGF过表达。 解释bAVMs起源的一个假设是发生缺氧事件，导致VEGF的过表达。Ng等发现HIF-1与VEGF表达之间存在关联。在氧合良好的组织中，HIF-1通常处于几乎无法检测到的水平;但在缺氧条件下，其表达增加，促进VEGF及其受体表达增加。另一个可能的原因可能是颅内静脉高压症，因为它与VEGF和HIF-1的上调密切相关，Kojima等诱导大鼠一周的颅内静脉高压症。这些研究人员检查了脑组织寻找VEGF，并观察到它在血管的内皮细胞中强烈表达。

直到最近，内皮细胞一直是研究人员关注的焦点;然而，细胞外基质的变化已开始引起更多的关注。

已知VEGF可向MMP-9提供正反馈(图1)。Bicer等比较了bAVMs和脑海绵状血管畸形中MMP-9和MMP-2的存在，发现这些蛋白在bAVMs中强表达。Nakamura等发现在外周血管扩张的毛细血管网络中存在交替激活的巨噬细胞。CEACAM1(癌胚抗原相关细胞粘附分子1)也在bAVMs中被发现。CAECAM1是一种糖蛋白，参与重要的生物过程，包括血管生成和细胞增殖。它在炎症细胞中表达，特别是在中性粒细胞中。Neyazi等发现该糖蛋白的表达与男性患者bAVM破裂之间的关系。同一研究小组研究了PLOD-2(前胶原-赖氨酸，2-氧戊二酸5-双加氧酶2)的作用，发现较大的bAVM与较高的PLOD-2表达有关。然而，他们没有发现与bAVM破裂有关联，这与研究表明小bAVM更容易破裂的结果一致。

遗传学

直到最近，散发性bAVMs患者未能显示种系或体细胞突变或结构变异候选基因，尽管一些研究已经在一些基因中发现了各种单核苷酸多态性(SNPs)。SNPs和散发bAVMs之间的联系也被调查。单核苷酸多态性(SNPs)是DNA序列的点变异，当一个生物物种的成员或个体中配对的染色体的基因组中的单个核苷酸不同时，就会发生点变异。几个SNPs已经与bAVMs相关联。Sturiale等进行了系统综述，并观察到最一致的改变是那些涉及白介素6、肿瘤坏死因子ɑ和激活素样激酶1的改变（interleukin 6, tumor necrosis factor a, and activinlike kinase 1）。

内啡肽(sEng)基因的可溶性形式是HHT 1型的潜在病因，但也在bAVM的散发患者中观察到Notch信号也可能参与其中。Notch 1及其配体(Delta-like-4 [Dl-4]和Jagged-1)是跨膜蛋白。Notch系统在相互联系的细胞之间进行中介通信。配体与蛋白质结合后，Notch受体的内部部分被释放，并进入细胞核，以下游方式产生毛发状蛋白(转录因子Hes1)。这一过程诱导正常血管系统的促血管生成状态。Zhuge等实验室研究分析了切除的bAVM样本，发现该通路过表达，这可能是bAVM的表型特征。Notch 4通路也与bAVM的扩大有关，这通常被认为是一个动态过程。

bAVM遗传学知识最重要的进展始于2018年，当时Nikolaev等报告了他们的发现。这些研究人员使用液滴数字化聚合酶链反应(droplet digital polymerase chain reaction)研究了bAVMs和血液样本的体细胞突变。在大多数组织样本中都存在体细胞激活KRAS突变(KRAS^G12V)和MAPK-ERK通路失调。从那时起，进行了多项研究来证实这些发现。KRAS^G12V、KRAS^G12D、KRAS^G12C和BRAF突变已在bAVM组织中被描述，但尚未在液体活检中检测到;如果使用其他的方法，例如BEAMing(玻璃珠、乳剂放大和磁性[(beads, emulsion amplification, and magnetics)])或下一代测序，就有可能实现这一目标。小鼠中诱导的KRAS突变也可导致bAVMs。表2总结了这些调查。

bAVM畸形血管巢同时表达动脉和静脉标志物，这意味着它们的血管没有终末分化超音hedgehog基因(Shh)信号通路对内皮细胞的动脉和静脉分化至关重要（their vessels are not terminally differentiated.  The sonic hedgehog (Shh) signaling pathway is crucial for the arterial versus venous differentiation of endothelial cells. Shh upregulates VEGF expression and acts upstream of Notch to induce arterial differentiation）。Shh上调VEGF表达，并在Notch上游起作用，诱导动脉分化。Giarreta等观察到Shh通路在人脑AVMs中异常表达。这些特点为bAVM的医疗管理提供了不同的目标。尽管病理生理学知识取得了这些进展，但我们仍远未了解其复杂性，也远未回答一些问题，如解释有时bAVMs长期稳定状态的潜在机制是什么，或为什么这些病变的进展速度具有异质性。

治疗

对于未破裂的bAVMs有4种治疗选择:显微外科切除，放射外科，栓塞和保守治疗。对未破裂的bAVM的治疗是有争议的，关于决定何时和如何治疗，应该考虑到一个特定病例的bAVM的临床情况、自然史，和放射影像学特征。只有感知到bAVM的治疗风险小于其自然史风险才应该治疗。必须由一个多学科小组作出这些决定。

显微外科

显微外科手术仍然是金标准的治疗方法，因为它可以在一次治疗尝试中立即闭塞病变；然而，它具有很高的死亡风险，特别是在高级别病变。人们提出了不同的分级系统来评估这些风险。自1986年出版以来，使用最广泛的是SM评分系统。人们对原有的方法提出了不同的修改。Spetzler-Ponce 分级系统,出版于2011年,提出了一种三层AVM的分类:SM分级I级和II级对应Spetzler-Ponce (SP)分级系统A级(SP A), SM分级III对应Spetzler-Ponce (SP)分级系统B级（SP ）B, SM分级IV和V 级对应Spetzler-Ponce (SP)分级系统C级（SP C）。Lawton等回顾了一广泛系列的SM III级 bAVMs。III级再分为4组。这些研究人员发现，3-6厘米大小的bAVMs，伴有浅静脉引流，并且位于重要功能区，比其他组有更高的风险。最初提出SM补充系统是为了补充而不是取代原来的SM分级；然而，在1009例手术患者的验证研究中，补充SM比原始SM显示出更好的性能。由Lawton等人提出的SM补充系统不仅包括引流静脉的大小、模式和位置，还包括一些其他的形态学和临床参数(如年龄或既往出血史)，可以随着时间的推移重新计算特定bAVM的分级，甚至在部分性治疗后也是如此。Neidert等提出了AVICH评分，这是一种专门评估bAVM破裂风险的分级系统。这些研究者将现有的脑出血评分(用于评估非创伤性颅内出血的风险)与补充的SM分级系统合并。这个新得分已从外部得到证实。所有这些分数有助于决定什么时候手术治疗是最好的选择。

放射外科

特别是在高级别bAVMs，手术治疗bAVMs具有很高的致死致残率的风险。这种情况导致出现新的治疗方案的。立体定向放射外科(SRS)是使用高度精确大剂量靶向照射引起靶组织消融的一种技术。与其对肿瘤的作用相反，其对bAVMs的作用是由于平滑肌细胞增生引起的内膜增厚导致血管进行性狭窄（a progressive narrowing of vessels by thickening the intimal layer caused by proliferation of smooth-muscle cells）。小bAVMs可以单次剂量治疗，但对于较大的病变，体积分期SRS治疗或大分割SRS治疗是更好的选择。>18 Gy的边缘剂量与>60%的闭塞率有关。已经描述了不同的评估SRS风险的分级系统，包括基于放射外科的AVM评分，改良的基于放射外科的AVM评分， Virginia放射外科的AVM评分，和Heidelberg评分。连续评分的AVM分级量表优于整体分级系统。

血管内治疗

bAVMs栓塞是通过微导管输送药物如N -丁基-2-氰基丙烯酸酯或非粘性乙烯-乙烯醇共聚物（N-butyl-2-cyanoacrylate or a nonadhesive ethylene vinyl alcohol copolymer）进行的。它的主要作用是作为其他治疗方式的辅助；尽管如此，由于技术和材料的改进，使其可以用作治疗目的经静脉入路已被证明在某些系列中是安全有效的，但获益的风险尚未完全确定。一项临床随机对照试验正在进行中。TATAM (Transvenous Approach for Treatment of Cerebral AVMs)研究旨在测试在实现bAVM闭塞方面经静脉入路是否优于经动脉入路。然而，对于高级别bAVMs，需要多次尝试来实现闭塞，这将使患者暴露于并发症的高风险中。

未来的治疗方法

除了对低级别bAVM的显微外科治疗外，治疗选项似乎还不够安全有效。了解bAVMs的病理生理学、分子生物学和遗传学将提供新的治疗方法来帮助控制这种疾病。基于新的分子生物学和遗传学研究，提出了一些潜在的治疗方法。

四环素（Tetracycline）抑制MMP-9的表达。在一项小鼠模型研究中，强力霉素（doxycycline）降低了脑MMP-9活性和脑实质血管生成。Hashimoto等，随机使bAVM患者术前服用强力霉素或安慰剂。bAVM体外标本分析显示，强力霉素组的MMP-9水平较低。强力霉素治疗bAVM的I期试验正在进行中。33例接受bAVM或海绵状畸形切除术的患者被随机分为强力霉素组和对照组。主要结果是对病理样本中MMP表达的评估，次要结果是研究血浆MMP-9是否可以作为病变组织中MMP-9抑制的标志。据我们所知，结果还没有公布。

另一个可能的方向是使用抗VEGF抗体。贝伐单抗是一种人化的抗VEGF单克隆抗体，已被研发为一种肿瘤生长抑制剂。贝伐单抗可以导致bAVM的稳定性，因为它抑制VEGF。Walker等在成年小鼠中利用局灶性Alk1基因缺失和人类VEGF刺激建立bAVM模型。使用一个表达人VEGF的病毒载体，产生bAVMs。用贝伐单抗或曲妥珠单抗治疗小鼠后，观察到异常血管减少。据我们所知，唯一的人类研究是一项正在评估中的对不适合手术干预的bAVMs患者的1期研究。

MicroRNAs是一个重要的基因表达转录后调控基因家族，在脑血管疾病的病理生理学中有报道。对于bAVMs, microRNA-18a的引入导致TSP-1的增加和DNA结合蛋白1抑制剂的减少，这导致了AVM来源的脑内皮细胞功能的改善，提示microRNA-18a的补充是一种潜在的AVM治疗方法。在小鼠和斑马鱼模型中，内皮细胞中KRAS获得的功能突变可导致血管形态异常和AVMs这种作用可能被抑制MEK(丝裂原活化蛋白激酶)信号转导所逆转。Fish等还观察到斑马鱼中RAS (RAS基因)依赖的AVMs对下游效应因子PI3K的抑制是不可逆的，而需要活跃的MEK信号。直到最近，还没有批准针对KRAS突变的靶向疗法。最近报道sotorasib在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中的I期试验。迄今为止观察到的KRAS突变主要是KRASG12V。然而，Priemer等鉴别出1例KRASG12C患者。应该进行进一步的调查来确定这种突变的发生率。

结论

关于bAVMs的知识近年来不断发展。最新的研究试图定义bAVM病理中涉及的分子途径。尽管仍有很多需要学习和发现的地方，但描述这些途径将有助于创造靶向治疗方法，从而改善bAVMs患者的预后。