CAR T在血液瘤中应用颇广，局部区域重复注射的CAR T给药方式也在针对成人胶质母细胞瘤的临床一期试验中显示了安全性与可行性。然而CAR T在儿童中枢神经系统肿瘤的效用还有待探究。
HER2常被作为CAR T的靶点。同时HER2在包括室管膜瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤等常见儿童中枢神经系统胚胎肿瘤中，以及中枢神经系统肿瘤干细胞都有表达，却不在正常中枢神经系统组织中表达，常被看做中枢神经系统肿瘤治疗的潜在靶点。很多HER2的单克隆抗体也显示了对抗多种HER2阳性肿瘤的临床成功。然而，中枢神经系统的血脑屏障，以及相对乳腺肿瘤较低的HER2表达，限制了HER2靶向抗体在中枢神经系统肿瘤中的运用。
因此，实验人员展开了对于HER2特异性CAR T的研发与测试，并运用于儿童和年轻中枢神经系统肿瘤患者的局部区域性治疗的临床试验中。2021年9月，美国华盛顿大学及西雅图儿童研究所的 Vitanza教授 领衔的联合研究团队在 Nature Communications 上发表题为 Locoregional infusion of HER2-specific CAR T cells in children and young adults with recurrent or refractory CNS tumors: an interim analysis 的文章。
该研究显示运用中等长度的CAR间隔序列的提高了HER2特异性CAR T在原位异种移植髓母细胞瘤模型的治疗效果。在儿童及年轻患者的复发难治中枢神经系统肿瘤的一期临床试验显示，最初接受治疗的三位病人没有出现限制剂量的毒性反应，并有临床和化验上的局部中枢神经系统免疫激活。因此，该研究初步显示HER2特异性的CAR T重复注射在儿童和年轻人中枢神经系统肿瘤治疗中的可行性。
临床前研究表明，间隔序列的长度能够提高HER2特异性CAR T的活性。在原位异种移植髓母细胞瘤等模型和柔脑膜播散转移的原位脑室内肿瘤模型中，中等长度间隔序列的HER2特异性CAR T细胞均显示了对肿瘤的抑制效果。研究人员随后运用中等长度间隔序列的HER2特异性CAR T细胞，在西雅图儿童医院开展了名为BrainChild-01的一期临床试验。
试验中病人被分为两组，一组将CAR T通过中枢神经系统导管注入肿瘤空腔，另一组则注入脑室系统。在每个给药方案（DR）中，病人都有机会接受小于各方案最大剂量限制（DL）的递增给药量。
在本次初步报告中，研究人员对BrainChild-01的前三名病人（S001，S002和S003）进行了研究。这三名病人分别为19、16和26岁，但确诊时都小于19岁，肿瘤属于儿童肿瘤的生物学分类。在三位受试者中，没有出现剂量限制毒性（DLT）。他们中与CAR T或相关的不良事件包括头疼、疼痛（脊髓转移灶处）或神经功能障碍的暂时恶化。接受脑室注射CAR T的两名受试者（S002与S003）在注射后24小时内有发热症状出现。在这三名受试者中均观察到了CRP水平升高，且升高时间与头疼和/或疼痛的出现时刻相符。
试验对象分组标准示意图
BrainChild-01临床试验流程
在接受HER2-CAR T注射后，三名受试者的脑脊液（CSF）和外周血中均未检测出CAR T细胞。在首次注射后，受试者的脑脊液中就可以检测出包括CXCL10，CCL2等多种细胞因子。在这些细胞因子中，CXCL10是升高最大的趋化因子。在HER2-CAR T注射后，除了CXCL10显著升高，脑脊液中还检测出了高浓度的CCL2。CCL2由肿瘤微环境产生，对调节性T细胞和髓源抑制性细胞的趋化性起关键作用。在血清中，CXCL10和CCL2的浓度在所有时间点也均是所有细胞因子中最高的。
对受试者炎症反应的进一步分析显示：CRP升高与CXCL10和CCL2的高浓度有相关性。以上结果均体现了三位受试者在接受CAR T注射后，出现了局部炎症性反应，因而脑脊液和血清中出现CXCL10和CCL2等细胞因子。
在BrainChild-01临床试验中，首位受试者（S001）在CAR T注射4天后接受了MRI影像检查，检查中也发现了与炎症反应相符的影像变化（瘤周血管性水肿，局部占位效应，和对比增强）。
三名受试者脑脊液（a）与血清（b）中的细胞因子浓度
总体来说，这份对于BrainChild-01临床试验的初步分析显示了HER2特异性CAR T在儿童中枢神经系统肿瘤治疗中的可耐受性，也展示了通过中枢神经系统注射CAR T引起的局部炎症。在最早的三名受试者中没有限制剂量毒性反应出现，且三名受试者身上均出现了靶点反应相关的症状。
这些结果显示了在局部区域多次进行HER2特异性CAR T注射治疗的潜在可行性，研究中发现的相关脑脊液标志物对于检测中枢神经系统中CAR T的靶向活性也具有价值。由于单抗原靶向的细胞治疗在异质性肿瘤上的局限性，研究人员将继续开展BrainChild-02和BrainChild-03临床试验，分别应用EGFR特异性和B7-H3特异性CAR T对于复发难治儿童中枢神经系统肿瘤进行治疗，并最终结合3个临床试验的经验制定针对肿瘤异质性的综合治疗策略。
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来源：儿童肿瘤前沿
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