引言

首先由Luschka报道，脑海绵状血管畸形(CCMs)是一种血管异常，包括由含铁血黄素沉积物和边缘胶质瘤组织包裹的易碎渗漏的毛细血管簇（comprising clusters of fragile leaky capillaries encased by hemosiderin deposits and gliotic tissue margins）。它们代表所有血管病变的5%- 13%，在一般人群中估计发病率为0.4%- 0.6%。幕上变异型几乎占80%的病例，而脑干海绵状血管畸形(BSCMs)更倾向于较多累及脑桥。

在近60%的患者中观察到家族型常染色体显性遗传模式。在65%的患者中，种系突变影响CCM1 (KRIT1)，而涉及CCM2 (MGC4607)和CCM3 (PDCD10)的患者分别为19%和16%。剪接错误（Splicing errors）导致的截短体蛋白质是临床实体的起源。CCMs在磁敏感加权磁共振成像(MRI)上通常表现为多个封闭的分组病变，并与并发发育性静脉异常(DVA)密切相关。

散发的形式可以是新生病变，和发生在既往接受过脑部照射的患者中。Knudson的双击理论（two-hit theory）已经被提出用于海绵状血管瘤。家族型只有一个良好的KRIT1副本，需要再次突变来诱导海绵状血管瘤的发生。

由于缺乏支撑层，海绵状血管瘤血管脆弱，易渗漏，这是反复破裂的先兆。它们或压迫或移位邻近的脑实质，但不会浸润它们间隙之间的没有任何脑组织（They either compress or displace the adjacent brain parenchyma withoutinfiltration lacking any cerebral tissue between their interstices.）。大体上，可见淡蓝色桑葚样病变(bluish mulberry-like lesions)。伴星形胶质细胞增生和含铁血黄素沉积的假性包膜被认为是这些实体的病理标志（A pseudocapsule following astrogliosis and hemosiderin deposits are considered the pathological hallmark of these entities.）。超微结构分析显示瘤腔内皮细胞有裂口，从基板脱落，邻近周皮细胞减少（Ultrastructural analysis shows a breach in their luminal endothelium, detachments from the basal lamina, and diminished adjoining pericytes.）。缺乏细胞间连接和控制结构支撑的弹性蛋白的缺陷是引导疾病进程的关键因素（Lack of intercellular junctions and the defective elastin that governs the structural support are the pivotal factors directing the disease process. ）。重复性病灶内和病灶外微出血的风险导致发生含铁血黄素沉着和反应性组织胶质细胞的增生(The risk of repetitive intralesional and extralesional microhemorrhages leads to the genesis behind the hemosiderosis and reactive tissue gliosis）。

分子发病机制

KRIT1基因的功能缺失突变与CCM的发病机制有关。KRIT1已被证明在内皮细胞中有深刻的表达，并在调节细胞氧化还原稳态中发挥作用。它对氧化应激有反应，包括FoxO1, SOD2和c- Jun。Nudix结构域赋予了它对微管的亲和力。相反，FERM结构域靶向内皮细胞间连接。对这种连接完整性的支持是由Rasrelated 蛋白Rap1和HEG1 (heart of glass)蛋白促成的。此外，KRIT1通过与ICAP-1结合，阻止β1整合素介导的血管生成。它还被发现通过降低超氧化物歧化酶(SOD2)的活性，在氧化还原生物学中发挥重要作用。这些机制表明氧化还原信号的改变和氧化应激有助于CCM的发病机制。此外，KRIT1已被证明与肌动蛋白细胞骨架相互作用，从而介导细胞形态。CCM基因也调控RhoA的泛素化，从而影响应激纤维的形成。它可能是由β1整合素信号通路介导的。RhoA激酶抑制抑制细胞外基质浸润和血管样管形成，这是临床特征CCM3与血管内皮生长因子受体结合，并通过其在高尔基复合体和中心体中的作用介导内皮细胞极化。这种突变因此容易在血管内产生水泡和错误的模式。

基因芯片登记可能为海绵瘤患者的基因组谱评估提供新的途径。分子靶点可能代表了另一种治疗方法，它可能被证明是对这些动态病变管理的一个突破。

CCM的自然史与动态病程

海绵状血管畸形（CCMs）的自然史是相对良性的，20%的患者无症状，50%的患者被诊断为意外瘤。在自然史中，无症状组的出血风险分别为1.6% /患者-年和0.9% /海绵状血管瘤-年。影像上呈点状图案（dotlike patterns）的海绵状血管瘤每病灶-年的出血率为0.7%。在有症状的队列中，最常见的临床表现是癫痫发作。

总的来说，症状性病变的自然生物学通常是动态的，由于连续和进行性生长，有反复出血的高趋势。据报道，有多谱变量影响生长，其关键影响来自局部氧化应激、炎症事件和血管促进剂（It has been reported that there are multispectral variables influencing the growth, with pivotal influence from local oxidative stress, inflammatory events and vascular promoters）。因此，在有症状的队列中，出血率增加到8.0% /患者-年。

近30%的有症状的脑干海绵状血管瘤（BSCM）患者有5年复发的风险。在遗传谱方面，50%有CCM3突变的患者出现早期临床恶化，而相比之下，20%有CCM1和CCM2的突变患者出现早期临床恶化。

在疾病的自然过程中，不良事件的风险是不一致的。随着时间的推移，这种疾病有时会出现自然退缩。暂时聚集偶发症状（The temporal clustering epiphenomenon）可以有一定的相互作用，并随后本身可以在不考虑治疗措施的情况下改变症状组不良事件的发生率（have some interplay and subsequently can itself modify the rate of adverse events among symptomatic cohorts regardless of therapeutic measures）。

有研究表明，海绵状血管瘤的动态特性可以由外在和内在因素决定。外在性因素主要与出血事件有关，而内源性因素则与海绵状基质内环境的改变有关（The extrinsic factors are mainly consistent with hemorrhagic events, whereas the intrinsic factors are associated with the altered milieu inside the cavernous matrix）。周围孔洞是病灶外出血的原因。但由于流速低，病变内压力低，多会发生自发再吸收。矛盾的是，持续存在再出血的可能性，并预示着与这些病变相关的并发症发生率和死亡率。相反，病灶内出血是由腔内血栓继发的相邻腔洞破裂引起的（results from the rupture of contiguous caverns secondary to intraluminal thrombosis.）。一些海绵状血管瘤在腔基质介导的再内皮化和新生血管化后逐渐扩大（Some cavernomas progressively  enlarge following re-endothelialization and neovascularization mediated by the cavern matrix）。另一些由于渗透作用，在近40%的患者中最终导致大囊肿。有时，由此产生的钙化可以解释临床实践中所见的慢性癫痫症状。血液从病变处缓慢和慢性的扩散引起的脑代谢改变也会导致病灶周围的脑萎缩。最后，怀孕期间出血风险增高的倾向表明激素对动态特性也有影响。

放射影像学特征

特征性的是，CCMs替换了正常的神经组织，而不是将它们移开，因此除非有任何不幸的出血事件，不显示任何肿块占位效应的特征。此外，血管内缓慢的血流使病变在血管造影上呈隐匿型。网状的爆米花状外观，梯度回波图像上的开花特征，以及MRI扫描敏感度加权图像上的含铁血黄素沉积，被认为是这些病变的放射影像学特征。此外，T1加权MRI序列有助于确定病变与脑干软脑膜或室管膜表面的接近程度(the proximity of the lesion to the pial or ependymal surface of the brainstem)，从而规划到病变的安全手术通道。此外，使用液体衰减反转恢复序列可以提示病灶周围神经胶质瘤的程度。CCM的显著MRI特征见图1和图2。虽然不会常规提倡，进行血管造影在散发的CCM变异中是合理的，可以排除同时发生的DVA，这在计划手术策略中可能是至关重要的。此外，Zabramski I型和II型病变以及存在急性或亚急性血液降解产物，是表明出血倾向增加的放射影像学变量（the presence of acute or subacute blood degradation products are radiological variables that signify an increased propensity for hemorrhage）。

图1。脑部磁共振成像液体衰减反转恢复和磁敏感加权图像序列显示脑海绵状血管畸形的特征。

根据Zabramski分类，病变的具体特征可总结如下:

■I型: 由于亚急性出血和含铁血黄素核心，这些病变在T1和T2加权序列上均呈高信号。这些CCM有较高的病灶外出血风险。

■II型: 这些病变具有典型的爆米花外观。特别是由于胶质性反应（gliotic reaction）所包裹的不同阶段的多次出血，T1和T2序列信号呈混合信号，T2序列信号减弱。

■III型: 除钙化病变外，这些病变在CT上看不到。这是等信号核内慢性积血的结果（They represent the result of chronic resolved hemorrhage within an isointense core）。

■ IV型: 这些病变表现为微小的点状病变（ these lesions manifest as minute punctate lesions）。

一般而言，在有症状队列中，I型和II型病变更为常见，而IV型变异在具有阳性家族史的患者亚群中表现为多发病变。

图2。脑部矢状位磁共振T2序列显示单个和多个脑干海绵状血管畸形。

临床表现的模式

几乎50%的CCM是意外诊断的。幕上海绵状血管畸形(CMs)通常表现为新的癫痫发作，特别是位于额叶和颞皮层区域。在近60%的患者中，与此形成鲜明对比的是，幕下CMs表现为严重神经传导束受压引起的急性和致密神经功能障碍。在脑桥部位有病变的患者可观察到特征性的眼球摆动（Characteristic ocular bobbing）。无症状脑干海绵状血管瘤（BSCM）患者只有4%的不良事件风险，因此建议对这些患者进行定期的临床和放射影像学评估。

最近对于CM出血的定义和分类已达成共识。这些亚群应该有与CM部位相关的新出现的体征和症状，同时有影像学、外科或组织学证据表明近期有病灶外或病灶内出血。因此，CCM体积的微小增加和含铁血黄素晕（the hemosiderin halo）的单独存在不足以定义有症状的CCM出血。

在非脑干和脑干病变中，出血的风险分别为每患者/年0.3%和2.8%。然而，再出血的风险分别增加到每人/年6.3%和32.3%。再出血的中位时间约为11个月。一项系统的汇总分析显示，既往出血是预测未来海绵状血管瘤再出血的最重要的风险变量。患者的性别、解剖位置和病变的大小，以及与DVA的关系，是预测这些病变出血风险的变量。此前的研究估计，在自然史上，BSCM出血的风险约为每患者/年4%，在手术系列中高达7%。然而，BSCM的年度出血风险在指标性出血事件后的再出血风险倾向增加了5倍(10% vs. 45%)。在这方面，一项荟萃分析预测每个病变每年的平均再出血风险约为20%，这有利于对这些血管病变进行外科治疗。然而，限制手术自由使用的主要混杂因素是术后出现新发神经功能障碍的风险几乎为45%。此外，手术后长期病态的几率增加了15%。各种研究报道了类似的术后结果。Li等报道，在完全切除BSCM后，近60%的患者出现新的神经功能障碍，12%的患者出现永久性病变。Abla等和Ferroli等发现，近40%的患者存在永久性功能障碍，手术后再出血事件的风险为8%。

据报道，仅BSCM的年出血率为7.0%。然而，有出血事件的患者的这一风险几乎是无出血事件患者的两倍(8.3% vs. 4.3%)。与手术治疗组相比，非手术治疗组的长期临床结果可能较差(42% vs 9%)。

管理策略

由于脑干和基底节区海棠瘤有严重神经功能缺损的高风险和出血事件导致的死亡率增加，目前的一项格言主张对海棠瘤采取积极的治疗方法根据Horne等人的一项meta分析，43与保守治疗相比，手术后仍有14%的永久性缺损风险。通过脑桥前外侧走廊的手术靶点被证明可以减轻永久性新神经缺损的风险。bscm手术治疗后的报告死亡率为0 - 17%一项研究表明，尽管35.1%的患者术后立即出现临床恶化，但这些队列中的60.7%在6个月内改善到基线水平。34即使是对于幕上海绵瘤的手术策略也有高达10%的发生新的神经功能缺损的显著风险因此，有III类证据支持对具有以下特征的患者采取保守治疗33:病变小，临床改善快，或MRI或影像学表现为非侵袭性。正确选择手术患者，消除出血事件的复发，预防术后并发症，是患者管理的基石对高风险病灶进行精心规划的手术治疗，不仅能带来良好的长期效益，还能降低每年再出血事件的风险超早期手术有明显的风险，可能在出血床内残留病变，并在随后再次出血术后延迟2e3周可使血肿部分液化，从而降低手术相关创伤的风险这也提供了一个窗口期，以确保更好的医疗稳定的病人。在这个亚急性期，MRI还显示了血肿和病变之间更多的脑细节，因此可以采取适当的手术策略。由于病变与正常脑实质之间的神经胶质瘤组织坚硬，任何进一步的延迟都会阻碍分离的解理面选择合适的手术方法和术中技术对手术成功至关重要。术中应用神经导航可以确定病变的精确位置，45虽然存在脑损伤的风险。

液化后的位移有时会降低其准确性。超声引导的导航对于精确的海绵状海绵状皮层的定位至关重要，术中辅助功能标测可以引导有效皮层内的切除此外，经沟入路将进一步帮助保护和最小化神经网络，允许切除整个病变以及含铁血黄素染色组织。安全的进入区域和细致的显微外科技术在bscs手术中是至关重要的直接进入区可能出现在靠近枕管膜或室管膜表面的病灶。48 .在接近其他脑干病变时，通常在病变中心与海绵状海绵状血管瘤与软脑膜面毗连点(2点法)连线通常建议将神经损伤最小化。为了避免额外的损伤，脑干切口应尽可能小，在手术视野深处形成一个锁眼。同时应用神经内窥镜可使显微镜下深锁孔视力的局限性得到改善，神经内窥镜可方便地识别残留的CMs或小出血点。44术中神经生理监测装置已被证明是脑干外科手术的一种有价值的外科辅助设备然而，在处理bscm时，使用运动诱发电位和体感诱发电位监测的结果并不确定。一些研究报道了BSCM手术中运动诱发电位和体感诱发电位监测的诊断准确性较差，在这种情况下，运动和体感诱发电位既不能预测临床结果，也无助于手术。50此外，振幅的变化太快，不能适当地警告外科团队即将发生的神经损伤。假阳性警报与非皮质脊髓束和本体脊髓束的可逆失活有关50d波研究的引入被认为是针对快速传导纤维的，因为它在手术切除中显示出了提高的可预测性。50,51另一方面，一些研究表明术中神经生理监测可以防止BSCM手术中原有神经功能缺损的术后恶化和额外缺损的发展。52,53在这种不确定的情况下，神经生理学结果应严格解释，以避免神经损伤或不合理的手术终止。这可以预测不完全海绵状海绵瘤切除后出血的风险。总的来说，当神经功能缺损似乎可归因于以前的出血或正在恶化，且迫在眉睫的出血风险不可接受时，BSCM应被视为手术切除的潜在候选对象。患者的偏好、神经系统状况和病变特征(如大小、位置和放射学特征)应逐案考虑。安全、完整的病灶切除与术中监护辅助下的手术方法密切相关。有经验的外科医生对病人进行适当的二分类和严格的手术策略可以获得良好的手术结果。

放射外科治疗

立体定向放射外科治疗BSCM,目前仅用于针对那些具有生物学上进袭性，但在可接受的风险下无法切除的病变，或有重大医学并存病的患者。在这些患者中，放射外科治疗的主要指征只是为了阻止这些病变的自然进展。出血事件复发风险的范围从32.5%降低到2年后仅10.8%，这可能是由于这些血管病变的自然史特征为暂时聚集(无出血间隔)。此外，近20%的患者在放疗后发生不良事件。立体定向放射外科治疗后，低年死亡率(0.4%)、颅内出血(3.16%)和放射性不良事件(3.1%)的风险促使人们考虑将立体定向放射外科治疗作为选定的CCMs患者的一种有效治疗选择。

癫痫发作

考虑到意外瘤患者在5年内发生癫痫发作的风险只有4%，而在出血性事件的人群中只有6%，因此不建议在这些人群中使用预防性抗癫痫药物。幕上的位置和中颞区受损伤是预示癫痫危险的主要因素。当复发率增加到>95%时，应在指标事件（the index event）发生后使用抗癫痫药物(AED)治疗。有人认为含铁血黄素沉积物中的铁颗粒激发氧化还原生物学，释放自由基，从而引起阵发性神经元的高兴奋性（It has been suggested that the iron particles from the hemosiderin deposits incite redox biology liberating free radicals and thereby causing paroxysmal neuronal hyperexcitability）。而且，与海绵状胶质细胞增生总是相关的星形胶质细胞增生可以被认为是进一步的致病因素（the astrogliosis that is invariably associated with cavernoma can be considered a further causative factor）。单独AED治疗可控制高达60%的无癫痫发作率，而手术则可提供近80%的无癫痫发作率。

目前，药物治疗是治疗CCM患者癫痫发作管理方法的第一步。但是，如果出现出血事件的高风险、对AED治疗的不依从性、AED治疗有严重不良反应以及有强烈适应证提示要停止长期AED治疗（high risk of bleeding events, noncompliance to AED treatment, severe adverse reactions to AED treatment, and strong indications to stop long-term AED treatment），可以考虑早期手术。

除脑干位置外，切除含铁血黄素的神经胶质瘤组织(星形胶质细胞增生)是改善手术效果和预防癫痫发生的关键。详细分析发作区和发作周围区（the ictal and the peri-ictal zone,），彻底清除诱发癫痫的病灶，对提高手术效果至关重要。经录象脑电图检查证实，单个致痫性CCM的手术结果非常好。由多发病灶引起的海绵状血管瘤相关癫痫需要多谱系诊断方法，包括侵袭性皮层电成像（invasive electrocorticography）以精确定位致痫区（ccurate and pinpoint localization of the epileptogenic zone）。

总的来说，手术干预与控制癫痫发作的概率接近80%有关，永久性神经不良事件的手术风险为5%，而放射外科治疗后的风险高达50%。多变量分析发现，病灶大小<1.5 cm、局灶性癫痫发作症状、低癫痫发作频率、男性、30年后指标癫痫发作等变量有利于手术干预后更好地控制癫痫发作（A multivariate analysis found variables such as lesion size <1.5 cm, focal seizure symptoms, low seizure frequency, male sex, and index seizure only after 30 years to favor better seizure control following the surgical intervention）。

当前对管理CCM的建议

血管瘤联盟科学咨询委员会临床专家小组概述了以下管理方法。

对基因检测和咨询的建议

■ 新诊断后获得3代家族史（Obtain a 3-generation family history following a new diagnosis）。

■ 对无相关DVA、无脑部放疗史或无阳性家族史的多个CCM患者进行基因检测（Order genetic testing for patients with multiple CCMs without an associated DVA, history of brain radiation, or a positive family history.）。

■ 对家谱中具有危险的个体筛查（遗传疾病家族系）渊源者的阳性突变（A positive mutation in a proband mandates screening for at-risk individuals within the pedigree）。

对成像的建议

■ 建议采用MRI(包括梯度回波和磁敏感加权成像)进行诊断和临床随访。

手术治疗建议

■ 不建议手术切除任何无症状的CCM。

■ 对于单发无症状CCM，如果其易于接近，且位于非重要功能区域，具有预防出血风险的指征，或由于心理负担、昂贵且耗时的长期随访，或可能需要接受抗凝治疗的患者，可考虑手术切除。

■ 在CCM致痫性不确定的情况下，应考虑早期手术切除引起癫痫的CCM，特别是在药物难治性癫痫的情况下。

■ 有症状的、易接近的CCM可考虑手术治疗，其死亡率和并发症发生率相当于患有CCM的患者生活约2年。

■ 如果有症状或既往有出血，可以考虑手术切除深部CCM，其死亡率和并发症发生率相当于患有CCM的患者生活5-10年。

■ 在出现第二次症状性出血后进行切除BSCM的手术是合理的，因为这些CCM可能有更严重的病程。

对放射外科治疗的建议

■ 对于既往有出血症状的单发CCM，如果CCM位于具有不可接受的高手术风险的区域，可以考虑进行放射外科治疗。

■ 不建议对无症状CCM或手术可及的CCM或家族性CCM进行放射外科治疗，因为担心重新发生（de novo CCM genesis）CCM。

结论

症状性CCMs的自然生物学是动态的。这些病变表现为暂时的聚集偶发症状（temporal clustering epiphenomenon），通常表现为多谱临床模式，最相关的是出血性和癫痫发作事件。有经验的外科医生对症状和高危人群进行适当的二分法和严格的手术策略，可获得良好的手术结果。来自血管瘤联盟科学咨询委员会临床专家小组的指南（Angioma Alliance Scientific Advisory Board Clinical Experts Panel）大大有助于制定正确的管理方法。