三步法
第一步--选择AEDs类型
AEDs可通过阻滞钠通道、钙通道，增强抑制性递质Y-氨基丁酸（GABA）作用、拮抗兴奋性递质如谷氨酸等的活性等机制抑制异常高频放电，从而控制癫痫发作。不同AEDs因其作用机制不同，对不同发作类型的癫痫产生不同效果。对于单药难以控制的发作类型常需联合用药。中国抗癫痫协会2015版抗癫痫药物修订指南指出，根据癫痫发作类型及综合征类型可为癫痫患者的做出初步选药标准（具体参照指南）。
第二步--结合药物动力学选择AEDs用药剂量
AEDs吸收入血液后不同程度地与血浆蛋白结合，分布到各个组织器官，经肝脏或肝外途径代谢后以原型或代谢产物的形式从肾脏等器官排出体外。肾小球滤过未与血浆蛋白结合的游离型药物及代谢产物，肾小管将浓缩后的药物以主动转运方式排泄并将部分重吸收。
生物利用度决定了药物进入全身循环的相对量及速度，是衡量生物等效性的依据；一级动力学表明体内药物在单位时间内以消除量与其浓度成正比，便于控制体内血药浓度；蛋白结合高的药物在血液内储存比例高，使其分布、转运速度及消除率相对减少蛋白结合率高的药物之间可相互竞争，引起相对游离浓度升高；半衰期是反应体内药物浓度消除速度的重要参数；血浆达峰浓度时间决定了其起效速度；代谢产物活性不仅影响药效，对肝肾等代谢器官也可产生一定的影响；通过同种肝药酶代谢的药物，引起诱导或抑制作用，可引起底物药物代谢加快或减慢，从而使其作用时间及浓度改变。
第三步-肾功能不全患者的给药方式
肾功能不全时，肾脏对药物滤过、重吸收及排泄能力下降，引起体内有效血药浓度及药物作用时间的改变。高血浆蛋白结合率、低滤过药物浓度及低代谢产物毒性将减少对肾损伤，而高血浆蛋白结合率引起游离活性药物浓度降低、体内分布容积减少、半衰期延长，对于AEDs起效、活性、毒性副作用等影响较大。
肾功能损伤时肾小球滤过率（glomerular fiItration rate , GFR ）改变，可作为肾功能损伤分期指标，并指导用药调整。目前将不明原因的GFR下降（<60ml/min）超过3个月称为慢性肾脏病（chronic kidney diseases,CKD) ，根据GFR范围进一步分期。GFR<15ml/min时称为终末期肾病（end stage renal disease,ESRD) ，常需要血液透析（ hemodialysis , HD）、腹膜透析（peritoneal dialysis,PD）、肾脏移植等替代治疗。肾脏清除率低的药物，GFR降低时其有效血药浓度改变不大，不需要经过特殊剂量调整；分子量小、血浆蛋白结合率低、分布容积少的药物易被清除，因而透析后给药剂量需经特殊调整。
总结
不同AEDs因其作用机制不同可产生相加或拮抗效应，影响其药物动力学机制，对肾脏产生不同影响。当血药浓度过高时易引起尿毒症样表现，加速肾脏衰竭；血药浓度过低、透析后未补充剂量达到有效浓度时易导致癫痈发作。而肾功能损伤后GFR下降及透析后需要根据药物特性调整剂量，控制血药浓度。综上所述，生物利用度完全且稳定、长半衰期较、线性药代动力学特征、蛋白结合率低且呈饱和性、低肝酶诱导作用、低代谢产物活性的AEDs具有更高的安全性与有效性，其血药浓度便于控制，是肾功能不全患者的理想药物选择。但是目前临床上关于AEDs与肾功能障碍的研究均为个案研究，今后需要大样本的随机对照研究进一步明确。
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AEDs不良反应的管理是目前癫痛诊疗的关键点之一，多见于第一代AEDs，但目前AEDs相关肾功能损伤的报道相对较少。 AEDs与肾功能之间存在复杂联系，第一代AEDs多经肝脏代谢后清除，而新型AEDs以经肾脏排泄增多，在用药时需进一步关注其对肾功能的影响。
AEDs引起的肾功能损伤的可分为剂量依赖性和免疫相关非剂量依赖性。剂量依赖性肾损伤主要因药物对肾脏细胞直接毒性损伤或药物引起肾脏内分泌代谢异常引起，与血浆蛋白结合率、相关竞争拮抗药物、代谢酶、肾脏排泄和重吸收等因素有关，包括Fanconi综合征（近端肾小管功能异常导致电解质、磷酸盐、尿素、葡萄糖、氨基酸和蛋白质等吸收不能）、低钠血症、低钾血症、代谢性酸中毒等。免疫相关非剂量依赖性肾损伤指抗痴痈药物高敏感综合征症、代谢性酸中毒等。免疫相关非剂量依赖性肾损伤指抗癫痛药物高敏感综合征 ( Antiepileptic hypersensitivity syndrome , AHS ) ，即含苯环的芳香族AEDs一苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平(Carbamazepine,CBZ）和拉莫三嗓( Lamotrigine,LTG）等可通过CYP450代谢为芳香族氧化物，这些化合物对细胞蛋白都具有潜在毒性，正常情况下该类代谢产物可经微粒体环氧化物轻化酶或谷眯甘肤转移酶进一步代谢分解为无毒性物质，当遗传缺陷导致相关酶缺失时，毒性代谢产物堆积，表现为发热、皮疹、stevens一Johnson综合征、间质性肾炎等。而肾损伤终末期或肾功能衰竭患者用药后可进一步加重肾衰，可继发肾性骨病、贫血、尿毒症样表现等。
此外，肾功能损伤者药物代谢动力学的变化也增加了对药物管理的挑战。总体而言，当药物或活性代谢物的肾脏排出率<30％时，可能需要减少药物剂量，血液透析 ( Hemodialysis ，HD）后需根据药物透过能力（与血浆蛋白结合卒与分子大小成反比）调整药物剂且；药物表观分布体积与血浆蛋白结合率成正比，尿毒症患者的AEDs的血浆蛋白结合卒降低（可能与低蛋白血症等有关），需更严格地检测其血药浓度；尿毒症毒素可能下调细胞色素P450(CYP450）系统，千扰AEDs代谢及其药物相互作用。因此，掌握不同AEDs的药物代学动力学特征及其对肾功能的潜在影响是正确合理用药的前提。
一、药物源性肾损伤机制
药物源性肾损伤可分为剂量依赖性、免疫相关非剂量依赖性以及药物沉积损伤肾小管三种机制， AEDs相关肾损伤主要为前两种:
剂量依赖性肾损伤
AEDs剂量依赖性肾损伤主要因药物对肾脏细胞直接毒性损伤或药物引起肾脏内分泌代谢异常引起，包括Fanconi综合征、低钠血症、低钾血症、代谢性酸中毒等。其中血药浓度受多方面调节：
1、血浆蛋白结合率高、结合蛋白相同的药物如VPA、PHT等AEDs、苯二氮草类、水杨酸类、华法林等可竞争性置换，使对应药物游离血药浓度增加;
2、低蛋白血症使游离血药浓度升高;
3、经相同代谢途径如经细胞色素P450单氧酶(cytochromeP450，CYP450)代谢的药物，可作为肝药酶诱导剂或抑制剂，加速或减慢其他药物的代谢，使其半衰期及血药浓度改变;
4、肾脏对药物排泄、重吸收改变;
5、患者年龄、性别、共患疾病等影响代谢与排泄作用。
免疫相关非剂量依赖性肾损伤
指抗癫痫药物高敏感综合征(antiepileptid hypersensitivitysyndrome，AHS)，含苯环的芳香族AEDs(PB、PHT、CBZ、LTG等)可通过CYP450代谢为芳香族氧化物，这些化合物对细胞蛋白都具有潜在毒性，正常情况下该类代谢产物可经微粒体环氧化物羟化酶或谷胱甘肽转移酶进一步代谢分解为无毒性物质，当遗传缺陷导致相关酶缺失时，毒性代谢产物堆积引起，表现为发热、皮疹、Stevens-Johnson综合征、间质性肾炎等。
最新研究发现我国南方人群中约有26%携带HLA-A*24:02遗传风险基因，易导致AHS引起的剥脱性皮炎。
各种机制引起的肾损伤终末期或肾功能衰竭患者服药后可引起肾衰，可继发肾性骨病、贫血、尿毒症样表现等。
常用抗癫痫药物
2.1 第一代抗癫痛药物
2.1.1 丙戊酸
丙戊酸(Valproicacid，VPA)是口服吸收完全，生物利用度高，血浆蛋白结合率>90%，肾脏排泄率<3%。血药浓度改变对肾功能影响小，肾小球滤过率(Glomerular filtration rate，GFR)降低者无需调整剂量。HD可除去部分游离 VPA，但组织中的药物可在短时间内重新分布回血液中，造成血浆浓度再次升高，因此，HD后VPA血药浓度波动不明显，无需额外补充药量。
VPA相关肾功能损伤报道不多，主要为肾小管间质性肾炎、Fanconi综合征、低钠血症等。最新研究发现，VPA可使肾脏线粒体功能失调，产生活性氧自由基等物质，引起氧化应激作用，破坏肾小管细胞结构，造成组织炎症、硬化、萎缩等，使肾小管重吸收功能障碍，导致低钾血症、低磷血症、低钙血症、蛋白尿等Fanconi综合征表现，可继发肾性骨病。
临床上常用的VPA制剂多为丙戊酸钠，长期服用可引起体内血钠浓度升高，继发抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)，水分在体内潴留，引起相对性低钠血症。
2.1.2 卡马西平
CBZ口服吸收缓慢而完全，血浆蛋白结合率约为70%，经CYP450代谢后生成活性环氧化物，进一步代谢为非活性物质并经肾脏排出。CBZ的肾脏排泄率<1%，GFR下降时无需调整剂量。CBZ滤过率相对较低，HD后一般无需补充剂量。
CBZ可诱发AHS，引起间质水肿、淋巴细胞和巨噬细胞浸润、炎症介质释放，引起上皮细胞和基膜免疫损伤，导致间质性肾炎、肉芽肿性间质性肾炎、急性肾衰等表现。其他肾毒性表现为低钠血症，目前机制不明，可能与抗利尿激素异常分泌综合征有关:另有研究指出，CBZ可激活V2加压素受体蛋白G复合物，增加水通道蛋白2的表达，促进水分重吸收引起体液潴留，导致相对低钠状态。值得注意的是，CBZ是一种自身诱导剂，可增强自身，以及华法林、口服避孕药、地高辛、皮质类固醇、他克莫司和环孢素等药物代谢。因此，对于肾功能严重下降的患者、老年人或合用可造成低血钠药物的患者，在治疗开始时和3个月后应监测血钠浓度。
2、苯妥英钠(phenytoin，PHT)
PHT与血浆蛋白结合率大于90%，游离药物具有生物活性，经CYP450代谢，为肝药酶诱导剂，同时也有自身诱导作用，经肾脏排泄率<5%。 PHT有效血药浓度为10~20mg/L，中毒剂量为30mg/L，治疗窗小，血药浓度呈剂量依赖性，小剂量时代谢呈线性消除动力学，大剂量、血药浓度高时呈非线性消除动力学，引起半衰期延长，药物容易蓄积中毒；肾功能损伤时药物清除率降低，引起体内血药浓度升高。
PHT相关肾功能损伤主要为AHS相关间质性肾炎，其他偶见报道肾结石、肾性尿崩症等(具体机制尚不明确)。
3、苯巴比妥(phenobarbital，PB)
PB是1921年第一个用于抗癫痫治疗的有机化合物，常被用于控制癫痫持续状态、局灶性及全面性发作，并具有良好的镇静催眠效果。血浆蛋白结合率约为50%，经CYP450代谢，为诱导剂，代谢产物约25%经肾脏排泄。PB也可致AHS相关间质性肾炎，对于慢性肾衰长期服用PB的患者可因超敏反应引起肥大细胞活化、分泌细胞毒素等进一步导致贫血、骨代谢疾病等。
2.2 第二代抗癫痫药物
2.2.1左乙拉西坦
左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)口服吸收完全，生物利用度近100%，起效快，血浆蛋白结合率低(<10%)，约1/3药物经水解酶代谢，而不通过肝药酶途径，与其他AEDs相互作用不明显，代谢产物无生理活性，药物原型与代谢产物均经肾脏排泄，排泄率约为66%，因此 GFR下降[<60mL/(min·1.73m2)]的患者需要将药物剂量减半。HD可除去50%的药物，500-1000mg/d高流量HD后建议增加50%辅助剂量。
LEV不含苯环结构，肾功能损伤相关报道较少，主要为间质性肾炎、肉芽肿性间质性肾炎、急性肾小管坏死及急性肾衰，机制尚不明确;其他不良反应如低钾血症、低镁血症等，被认为可能与钾离子跨细胞转运有关。
2.2.2拉莫三嗪
LTG口服吸收迅速，血浆蛋白结合率约50%-55%，几乎均经肝脏代谢，产生非活性代谢产物，约10%的药物从肾脏排泄。研究表明，药物清除率(CL)与剂量、半衰期无明显关系，GFR下降时可能需要减少用量。HD可除去17%-20%的药物，透析后需根据联用药物情况调整剂量。
LTG相关肾功能损伤相对少见，偶见报道AHS相关肉芽肿性间质性肾炎、急性间质性肾炎。值得注意的是，LTG代谢产物无酶诱导作用，不影响其他AEDs代谢，但与其他药物联用时可改变其半衰期进一步影响血药浓度-与PB、PTH、CBZ联用时半衰期降低，与VPA联用半衰期延长。因此与上述药物联用时需要监测血药浓度，避免发生皮疹、血管神经性水肿等不良反应。
2.2.3托吡酯
托吡酯(Topiramate，TPM)口服吸收完全快速，生物利用度高，血浆蛋白结合率约为20%，呈线性消除动力学机制，经肝脏代谢，代谢途径取决于联用药物的肝药酶作用，代谢产物无活性。当TPM作为单药使用时，TPM多以原型经肾脏清除，GFR下降[<60mL/(min1.73 m2)]时常需减量50%;当TPM与PTH、PB、 CBZ联用时，在肝药酶诱导下TPM有效血药浓度降低，依赖肾脏清除的有效成分比例减少， GFR下降的患者无需调整用量。HD可除去半数药物，需辅助加药50%。
TPM可抑制碳酸酐酶，减少氢离子排泄，进而引起电解质代谢异常，引起肾小管(代谢)性酸中毒、低钾血症、高尿酸血症;少数患者可发生间质性肾炎、肾结石等，可能与尿液中抑制钙盐、磷酸盐沉积的枸橼酸分泌异常、尿液酸碱变化有关。
2.2.4 奥卡西平
奥卡西平(Oxcarbazepine，0XC)是CBZ的10-酮类衍化物，其药物动力学与CBZ略有不同。OXC经肝脏代谢，主要通过其单羟基代谢物(monohydroxymetabolites，MHD)R-和S-licarbazepine产生药物活性，后者的作用机制与CBZ相似，但其不良效应较CBZ小。OXC口服吸收完全，MHD血浆蛋白结合率约为40%，约50%经肾脏排出，与CBZ相比，OXC对肾脏清除率依赖性高，GFR<30mL/(min·1.73m2)时需减少一半的药量。
0XC相关肾功能损伤报道与CBZ相似，主要引起低钠血症，但症状更为轻微，间质性肾炎报道少见。
9、加巴喷丁(gabapentin，GBP)与普瑞巴林(gregabalin，PGB)
GBP口服后经小肠吸收，生物利用度与剂量成反比，血浆蛋白结合率低，体内代谢程度低，多以原型形式完全经肾小球滤过，约80%经肾脏排泄。GBP相关肾功能损伤包括剂量相关性尿毒症类似表现、周围型水肿(机制不明)等。
PGB是GABA的三位异丁基取代物，其作用机制、药物动力学、肾毒性与GBP相似。
2.3 第三代抗癫痫药物
2.3.1 拉考沙胺
拉考沙胺(Lacosamide，LCM)口服吸收完全，生物利用度高(100%)，水溶性高，血浆蛋白结合率低(<15%)，无首过消除效应，经 CYP450系统代谢，药物相互作用小。约99%经肾脏排泄，其中约40%以原型排出，30%以非活性代谢产物排出。当GFRs<30mL/(min.1.73m2)时，应调整剂量，缓慢滴定，限制为每日300mg。HD可降低50%的血药浓度，建议在血透后补充50%的每日最高剂量。目前仅一例关于LCM引起的肾炎的报道。
2.3.2 吡仑帕奈
吡仑帕奈(Perampanel)是一种高度选择性非竞争性AMPA谷氨酸受体拮抗剂，具有独特的抑制神经元兴奋性的作用。吡仑帕奈口服吸收完全，血浆蛋白结合率高(95%)，主要由 CYP3A4系统代谢，约2%以药物原形经肾脏排出，HD后不需要额外剂量补充。目前尚无肾功能损伤的报道。
管理和治疗建议
AEDs造成的肾功能损伤可能与长期不良反应的累积有关，早期监测十分关键。目前尚无明确证据提示对服用AEDs的患者常规性肾功能监测，但对于联合用药(尤其是第一代AEDs)出现高血糖、心血管疾病等不良反应、已知合并肾异常的患者，以及妊娠期患者建议定期检测肾功能。检测内容包括肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收功能，包括血清肌酐和肌酐清除率、尿素氮、电解质、尿比重、24h尿蛋白排泄率等。不同AEDs的药物代谢动力学特征、对肾功能损伤的影响及用药建议总结见表1。
当患者出现明显肾功能损伤时，应及时停药并更换AEDs，如由VPA引起 Fanconi综合征时，必须停用VPA，并辅以大剂量的碳酸氢钠、维牛素D以及肉碱补充治疗。对于肾功能不全患者，当血药浓度过高时易引起尿毒症样表现，加速肾脏衰竭;血药浓度过低、透析后未补充剂量达到有效浓度时易导致癫痫发作。因此，生物利用度完全且稳定、长半衰期较短、线性药代动力学特征、蛋白结合率低、肝酶诱导作用少、低代谢产物活性AEDs具有更高的安全性与有效性，其血药浓度便于控制，是其理想药物选择。
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慢性肾功能不全
表1 常用抗癫痫药物的药代动力学特点。
1. 母体药物或活性代谢物经尿液排泄30%以上时，可能需要减少剂量;而经血液透析(HD)清除的药物则需在HD后补充给药(表2)。
表2 肾病患者AEDs 剂量调整。
2. 由于表观分布容积受蛋白结合能力影响，而尿毒症患者蛋白水平降低，因此血浆蛋白结合率高的药物表观分布容积可能会增加。建议使用高蛋白结合药物如苯妥英和丙戊酸时，监测游离血清水平。
3. 尿毒症毒素可下调细胞色素P450(CYP450)表达，而影响AED代谢。但由于肝脏功能储备能力较大，该影响很少具有临床意义。需要注意的是AED之间的相互作用(表1)，因其经CYP450系统代谢。
杨越峰
副主任医师,硕士研究生
南阳南石医院
中西医结合科（脑三科）副主任，副主任医师，硕士研究生。
中国医师协会南阳神经内科分会委员。南阳市卒中学会理事。毕业于新乡医学院，进修于北京宣武医院神经内科。从事神经内科疾病及脑血管病临床研究十余年。
擅长急性脑梗塞超早期溶栓及脑血管病、帕金森病、癫痫、记忆智能障碍、颅内感染、脑病、脊髓病变等神经内科常见病及疑难危重病症的诊治，有丰富的脑血管病筛查与防治经验，参加卒中单元医学模式研究、中国急性缺血性卒中结局登记研究等多项科研项目。
