病史简介
患者，女，43岁，因“头痛3年余，加重1周”入院。
患者3年前无明显诱因出现头痛，无意识不清、无肢体抽搐等不适，未处理。1周前头痛较前明显加重，于当地医院就诊，行头颅MRI提示胼胝体前部占位。为求进一步诊治来我院急诊，行头颅CT：胼胝体膝部占位伴出血。
图1. 术前头颅增强MRI。A示T1WI信号混杂，等低信号为主，部分斑片状高信号，B示T2WI混杂高信号，夹杂部分高信号，C示增强后病灶不均匀强化。
第一次入院后完善相关检查。行开颅双侧胼胝体病损切除术。术中见肿瘤与脑组织和血管粘连紧密，血供丰富，仔细分离肿瘤于脑组织，于显微镜下大部分切除肿瘤。
病理诊断1
显微镜观察：肿瘤呈弥漫性生长，肿瘤细胞以梭形细胞为主，可见上皮样细胞成分及少量瘤巨细胞，具有多形性。肿瘤可见嗜酸性颗粒小体，血管可见淋巴袖套结构。未见核分裂像及坏死。
病理诊断：（胼胝体）多形性黄色星形细胞瘤，CNS WHO 2级。
图2. 术前头颅增强MRI。A示T1WI低信号，B示T2WI混杂高信号，C示增强后病灶明显强化。
第二次入院后完善相关检查。行开颅双侧胼胝体病损切除术。术中见肿瘤与脑组织和血管粘连紧密，血供丰富，仔细分离肿瘤于脑组织，于显微镜下大部分切除肿瘤。
病理诊断2
显微镜观察：肿瘤呈弥漫性生长，部分区域可见黄色瘤样区域，上皮样细胞及梭形细胞成分均明显，见嗜酸性颗粒小体。可见灶性坏死，核分裂像<2.5个/mm²。
病理诊断：（胼胝体）多形性黄色星形细胞瘤，CNS WHO 2级。术后患者口服替莫唑胺，临床随访，半年后肿瘤再次复发。
图3. 术前头颅增强MRI。A示T1WI等低信号，B示T2WI混杂高信号，C示增强后病灶不均匀花环状强化。第三次入院后完善相关检查。行开颅双侧胼胝体病损切除术。术中见肿瘤包绕侵犯大脑前动脉分支，于显微镜下次全切除肿瘤。
病理诊断3
镜下：肿瘤呈弥漫性浸润性生长，伴大片坏死，以上皮样细胞成分为主。核分裂易见，8-10个/mm²。病理诊断：（胼胝体）多形性黄色星形细胞瘤，CNS WHO 3级。
图4. 第三次肿瘤的显微镜下特点。肿瘤局部可见梭形细胞区域（A）及上皮样区域（B），显著增加的核分裂像（C，红色箭头），及大片坏死（D）。
图5. 第三次肿瘤免疫组化结果。GFAP肿瘤细胞局部表达（A），BRAF V600E弥漫表达（B），Ki-67增殖指数增高，可达40%（C）。
讨论
多形性黄色星形细胞瘤（Pleomorphic xanthoastrocytoma PXA）是一种好发于儿童和青少年的少见的星形细胞瘤。在2021年第5版中枢神经系统WHO分类中，将其归类于局限型星形细胞胶质瘤，包括CNS WHO 2级和3级。发病部位表浅，常累及软脑膜，98%病例发生在幕上，最常见于颞叶[1]。也有发生于小脑和脊髓的报道，并有两例儿童视网膜PXA的报道[2]。很多病例具有长期癫痫的病史，如果病灶位置较深（如脑干）或浸润范围广泛，则无法完全切除。
在原发性中枢神经系统肿瘤中，PXA不到0.3%。在男性和女性患者中发生率相同[3]。诊断时的平均年龄为26.3岁（中位年龄为20.5岁）。但老年患者也可能发生[4]。关于CNS WHO 2级肿瘤与CNS WHO 3级肿瘤的相对患病率数据很少。有报道31%的病例在首次诊断时即出现了间变性（23%的儿童患者和37%的成年患者）[5]。
在影像学上，PXA通常位于外周，多为囊性，累及大脑皮质和上覆的软脑膜。在CT上，肿瘤表现为可变（低密度、高密度或混合），具有强的、有时不均匀的对比增强。在MRI上，肿瘤的实体部分在T1加权图像上呈低信号或与灰质等信号，在T2加权图像上呈高信号或混合信号。相邻水肿通常不明显。
由于大多数肿瘤位置表浅，有推测PXA来源于软脑膜下星形细胞，且观察到软脑膜下星形细胞和PXA肿瘤细胞具有相同的超微特征。
大体上，PXA有时呈黄色（脂质化的原因），部分为囊性浅表皮质肿块（大体外观可不特异）。肿瘤可延伸到邻近的软脑膜。
在组织学上，肿瘤由梭形细胞、上皮样细胞和多核星形细胞混合组成，常常伴有脂滴结构（黄色瘤细胞）。可见到核内假包涵体、显著的核仁及淋巴袖套。嗜酸性颗粒小体是PXA特征性结构。软脑膜区域可以见到围绕单个肿瘤细胞的网状纤维沉积。CNS WHO 2级定义为核分裂像<2.5个/mm²，若核分裂像≥2.5个/mm²则为CNS WHO 3级。与2级相比，3级PXA表现为核分裂像活跃、多形性较少和浸润广泛的模式；坏死常见，但微血管增生不常见[4]。在3级的常见细胞学形态中，有小细胞、纤维性和上皮样/横纹肌样亚型[5]。
PXA通常表达GFAP和S100。S100常弥漫性阳性，GFAP至少局灶性阳性。大多数肿瘤CD34阳性，局部表达神经元标记物（synaptophysin、neurofilament、III类β-tubulin和MAP2）。
在分子病理学特征上，PXA通常携带MAPK通路成员的基因改变而导致此通路异常激活，最常见的是BRAF p.V600E突变，发生率在60%-80%；其余MAPK通路的基因改变有NTRK1, NTRK2, NTRK3, RAF1和NF1等。9p21处肿瘤抑制基因CDKN2A和/或CDKN2B的纯合性缺失在PXA的发生率也很高，有报道可高达94%[6,7]。此外，还发现不同比例的TERT启动子突变和（少见的）TERT基因扩增，这在3级PXA中较2级更常见[8]。而TP53突变在PXA中很少见[9]。BRAF p.V600E突变和CDKN2A/B的纯合性缺失是PXA的主要基因改变，与肿瘤的分级和预后无关。TERT启动子的改变认为与肿瘤更高的侵袭性有关，可作为间变的标志物。
在本例PXA的进展过程中，三次肿瘤切除标本的上皮样成分、核分裂像、坏死等特征逐次增多；GFAP表达下降，Ki-67增殖指数增加。BRAF V600E和TERT启动子突变均一致，但CDKN2A基因的缺失情况有不同。本例进展快，在术后一年内复发了两次，可能与TERT启动子的突变有关。从本例可以观察到PXA进展中形态学、免疫组化标记及分子特征的变化。
相对于其他局限型胶质瘤，PXA更易复发、扩散，并进展到更高级别的PXA[5]。早期干预和完全手术切除至关重要，2级PXA在大体全切除后需要随访观察，而3级PXA的CNS患者应接受术后治疗[10]。靶向治疗对于不能完整切除的患者来说是很重要的，即使肿瘤级别较低[11]。[1]Ida CM, Rodriguez FJ, Burger PC, et al. Pleomorphic Xanthoastrocytoma: Natural History and Long-Term Follow-Up. Brain Pathol 2015 Sep;25(5):575-86.[2]J O Zarate, R Sampaolesi. Pleomorphic xanthoastrocytoma of the retina. Am J Surg Pathol 1999 Jan;23(1):79-81.
[3]Quinn T, Gino Cioff, Haley Gittleman et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012-2016. Neuro Oncal. 2019 Nov 1; 21(Suppl 5): v1-v100.[4]C Giannini , B W Scheithauer, P C Burger et al. Pleomorphic xanthoastrocytoma: what do we really know about it?. Cancer 1999 May 1;85(9):2033-45.[5]Stephanie M Perkins , Nandita Mitra, Wan Fei et al. Patterns of care and outcomes of patients with pleomorphic xanthoastrocytoma: a SEER analysis. JNeurooncol. 2012 Oct;110(1):99-104.[6]Cristiane M Ida , Fausto J Rodriguez , Peter C Burger et al. Pleomorphic Xanthoastrocytoma: Natural History and Long-Term Follow-Up. Brain Pathol. 2015 Sep;25(5):575-86.[7]Joanna J Phillips , Henry Gong , Katharine Chen et al. The genetic landscape of anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma. Brain Pathol. 2019 Jan;29(1):85-96.[8]Christian Koelsche , Felix Sahm, David Capper et al. Distribution of TERT promoter mutations in pediatric and adult tumors of the nervous system. Acta Neuropathol. 2013 Dec;126(6):907-15.[9]C Giannini , D Hebrink, B W Scheithauer et al. Analysis of p53 mutation and expression in pleomorphic xanthoastrocytoma. Neurogenetics. 2001 Jul;3(3):159-62.[10]Rachael A Vaubel , Alissa A Caron , Seiji Yamada et al. Recurrent copy number alterations in low-grade and anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma with and without BRAF V600E mutation. Brain Pathol. 2018 Mar;28(2):172-182.[11]Michael Weller, Martin van den Bent , Jörg C Tonn et al. European Association for Neuro-Oncology (EANO) guideline on the diagnosis and treatment of adult astrocytic and oligodendroglial gliomas. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):e315-e329.（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科张慧主治医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任终审。）声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。
