美国德克萨斯州休斯顿丹邓肯综合癌症中心的Chad J. Creighton等采用基因组学、转录组学和蛋白质组学数据分析不同颅内肿瘤患儿初始与复发/进展脑肿瘤的分子学变化，结果发表在2022年1月的《Neoplasia》杂志。
——摘自文章章节
【Ref: Chen F, et al. Neoplasia. 2022 Jan;24(1):22-33. doi: 10.1016/j.neo.2021.11.014. Epub 2021 Dec 3.】
随着外科手术和辅助治疗的进展，某些类型的儿童脑肿瘤生存率得到提高，例如低级别胶质瘤5年生存率已超过75%。然而，高级别胶质瘤等脑肿瘤预后仍很差；预后不良的主要原因是复发或进展。业已发现同一患儿的初始与复发/进展脑肿瘤的分子表型可以完全不同。美国德克萨斯州休斯顿丹邓肯综合癌症中心的Chad J. Creighton等采用基因组学、转录组学和蛋白质组学数据分析不同颅内肿瘤患儿初始与复发/进展脑肿瘤的分子学变化，结果发表在2022年1月的《Neoplasia》杂志。
研究者对儿童脑肿瘤组织库中的标本进行分析，包括不典型畸胎样横纹肌样肿瘤、脊索瘤、脉络丛乳头状瘤、颅咽管瘤、弥漫性内生型脑干胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤等33种不同组织类型。使用RNA测序和基于质谱的蛋白质组学数据进行复发/进展肿瘤组和初始肿瘤组的所有基因配对分析，并通过全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）分析检测癌症相关基因的体细胞DNA。
对44例患儿的初始肿瘤和复发/进展肿瘤进行WGS分析，检测与体细胞DNA改变相关的癌症基因；结果显示，其中35例存在至少一个与体细胞DNA突变相关的癌症基因，而且仅出现在复发/进展肿瘤中，包括NF1、CDKN2A、CCND2、EGFR和MYCN等。
对55例患儿118个肿瘤（包括63个复发/进展肿瘤和55个相对应的初始肿瘤）的16503个基因的RNA-seq数据进行配对分析。在不同的显著性阈值下，基因数量超过多次基因检测的预期概率。当p＜0.001时，68个mRNA转录表达有显著性差异，在复发/进展肿瘤组中15个表达较高，53个表达较低。
通过基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）将与复发/进展肿瘤相关的差异蛋白质组学广泛富集，发现其与复发/进展肿瘤RNA-seq结果较高或较低的mRNA变化一致。在621个在mRNA水平差异表达（p＜0.05）的基因（基于118个肿瘤的分析）与445个在蛋白水平上差异表达（p＜0.05）的基因中，有59个基因重叠（p=0.0005）。这59个基因有55个在蛋白质和mRNA水平的变化方向相同，包括在复发/进展肿瘤表达较高的具有GO注释“突触信号”8个基因（ALS2、CACNB3、MBP、PLP1、RAB3A、SNCB、STXBP1和SV2B）和表达较低的“鞘脂代谢过程”4个基因（HEXA、NAGA、PSAP和SGPL1）。
根据对配对的复发/进展肿瘤与初始肿瘤分析获取68个基因特征，对CBTTC的非配对806个肿瘤进行RNA-seq和评分。在复发/进展肿瘤中，高特征评分肿瘤较高或较低基因分别显示相对高或低的表达。高特征评分与较差的总生存期相关。
通过GSEA与成人复发胶质瘤相关的差异mRNA类型广泛富集，发现其与儿童复发/进展肿瘤中较高或较低的mRNA变化方向一致。特别是在儿童复发/进展肿瘤中表达较低的801个基因和在成人复发肿瘤中表达较低的1956个基因中，有126个基因重叠。这126个重叠基因有GO注释为“调节细胞因子产生基因”，包括CD274、CSF1R和HIF1A。
研究者将63个复发/进展儿童脑肿瘤RNA-seq谱与相应的初始肿瘤匹配，选择出前2000个差异最大的基因，划分5个复发/进展肿瘤的亚群，每个亚群由7至16个不同组织类型的肿瘤组成；发现5个亚群的患者总生存率存在显著差异，“k3”和“k4”亚群比其它亚群的预后明显较好，反映它们之间存在真正的生物学差异。对于每个复发/进展肿瘤亚群，研究者发现在亚群肿瘤内表达最高、而在其余肿瘤内没有的基因，再次表明肿瘤亚群间的不同。
最后作者指出，该研究结果表明，在进行WGS检测的44例患者中，35例存在至少一个与体细胞突变相关的癌症基因，这些基因仅出现在脑肿瘤复发/进展中，包括NF1、CDKN2A、CCND2、EGFR和MYCN。通过配对分析发现，68个mRNA转录在脑肿瘤复发/进展中存在差异，并可以预测独立的脑肿瘤组患儿的预后。与复发/进展相关的基因转录水平与蛋白质水平密切相关。在癌症基因组图谱中，儿童脑肿瘤与成人脑肿瘤的研究结果有明显重叠。
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