【中国声音】屈延教授团队：首个中型颅脑创伤神经功能恶化预测模型的开发与验证

颅脑创伤患者出现神经功能恶化一直是神经外科医生最担忧的问题之一，这一现象在中型颅脑创伤患者群体表现最为凸出，然而如何准确预测其发生依旧是一个尚未解决的临床问题。近期，空军军医大学唐都医院神经外科屈延教授团队在颅脑创伤研究领域著名学术期刊《Journal of Neurotrauma》发表了题为《Predicting Neurological Deterioration after Moderate Traumatic Brain Injury: Development and Validation of a Prediction Model Based on Data Collected on Admission》的研究论文，为准确预测中型颅脑创伤患者神经功能恶化开发并验证了首个临床预测模型，为临床诊疗提供了一定依据，详见原文。

第一作者：陈明生

通讯作者：屈延

作者单位：空军军医大学唐都医院

Chen M, Li Z, Yan Z, Ge S, Zhang Y, Yang H, Zhao L, Liu L, Zhang X, Cai Y, Qu Y. Predicting Neurological Deterioration after Moderate Traumatic Brain Injury: Development and Validation of a Prediction Model Based on Data Collected on Admission. J Neurotrauma. 2022 Jan 12. doi: 10.1089/neu.2021.0360. Epub ahead of print. PMID: 35018830.

引言

创伤性脑损伤（Traumatic brain injury，TBI）是导致青年人劳动力时期死亡和致残的最主要原因。中型颅脑创伤（Moderate TBI，mTBI），通常定义为入院时格拉斯哥昏迷评分（GCS）为9-12分的TBI患者，传统观点认为mTBI患者病情相对较，因此在研究TBI的文献中获得的关注相对较少。迄今为止，很少有研究专门关注mTBI患者的特征和预后，目前更无明确的mTBI患者管理指南。

事实上，mTBI患者病情极不稳定，部分患者处于极度危险状态，发生神经功能恶化（Neurological deterioration，ND）的风险很高。在一项前瞻性多中心观察性临床研究中，观察到高达33.3%的mTBI患者在随后的病程中发生ND。ND之后通常会出现致命结果或严重残疾，并且ND是mTBI患者发生不良临床结局的独立预后因素。在预后不佳的mTBI患者中，据报道超过一半的患者有ND的发生。

因此，与低风险的mTBI患者相比，高风险的mTBI患者往往需要更高水平的医疗监测与治疗。如果可以提前识别出具有ND高风险的mTBI患者，则可以对其实施高水平的监测和治疗，包括严格的神经系统体征评估、入住神经重症监护病房，甚至有创颅内压监测等。因此可见，早期识别高风险mTBI人群是至关重要的。遗憾的是，目前尚无研究报道有危险因素或预测模型可以准确评价mTBI患者发生ND的风险。

本研究的目的是评价mTBI患者入院时常见临床特征在预测ND发生方面的预测价值，并使用与ND发生相关的独立预测因子来开发并验证预测模型。然后在另外一个单独的mTBI患者队列中外部验证模型的预测效能。

研究对象与方法

1. 纳入与排除标准

回顾性分析了空军军医大学唐都医院2015.01.01-2020.12.31第一诊断为mTBI患者的病历资料，主要收集了患者入院时的人口统计学和临床特征，包括患者的基本信息、医疗记录、实验室检验结果、影像学检查结果。同时以相同的入选和排除标准收集了延安市人民医院神经外科2015年6月至2020年12月mTBI患者的数据进行模型外部验证。

入选标准：（1）入院时GCS评分9～12分；（2）伤后24h内入院；（3）入院次日行CT扫描；（4）年龄>18岁的患者。

排除标准为：（1）存在穿透性损伤或伴随脊髓损伤；（2）哺乳期妇女和孕妇；（3）有其他恶性肿瘤、严重精神障碍、血液病的患者；（4）急诊室死亡；（5）需要外科清除血肿的患者（马歇尔分级为EML者）。

2. ND潜在预测因子筛选

两名研究人员独立对所有符合条件的患者病历资料进行了回顾。记录了人口统计学资料、损伤机制、临床特征、头部CT扫描结果和入院时的实验室参数，以供后续分析。

临床特征：记录了患者的基础疾病（高血压、冠心病、慢性阻塞性肺病和糖尿病）和用药史（阿司匹林、氯吡格雷、抗凝剂）相关的数据，同时记录了患者的GCS评分，受伤机制，其他系统损伤通过损伤严重程度评分（ISS）和简明损伤量表（AIS）进行量化。

影像学检查结果：记录了颅内出血的类型，包括硬膜外血肿（EDH）、创伤性蛛网膜下腔出血（tSAH）、硬膜下血肿（SDH）、脑室内出血（IVH）和脑挫伤。同时记录了脑挫裂伤部位，包括额叶、颞叶、顶叶、枕叶、小脑和脑干。此外我们还记录了EDH和脑挫裂伤体积，SDH最大厚度，tSAH的改良Fisher分级，颅脑创伤Marshall分级等。

实验室检查结果：记录伤后12h内的以下检验结果。血红蛋白（Hb）、红细胞（RBC）计数、白细胞（WBC）计数和血小板（PLT）计数，凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（Fib）、纤维蛋白原降解产物（FDPs）、D-二聚体和活化部分凝血活酶时间（APTT）以及血肌酐（Cr）、肾小球滤过率（eGFR）、血尿素氮（BUN）、丙氨酸转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、天冬氨酸转氨酶（AST）等。

3. ND的定义及分组

ND定义为伤后7天内出现以下一项或多项标准：（a）GCS评分较初始GCS评分下降2分或2分以上，无药物镇静；（b）神经状态的恶化足以进行神经外科干预。据此，将患者分为ND组（发生神经功能恶化组）和非ND组（无神经功能恶化组）。

4. 模型的开发与验证

采用单因素及多因素Logistic回归分析筛选ND的预测因子，为了获得与定性变量可比较的统一OR值，我们使用受试者工作曲线（ROC）对连续型变量进行了分割。以ND为预测结局指标，纳入危险因素，建立Logistic回归模型。使用Akaike信息准则（AIC）进行似然比检验，采用反向逐步选择法进行最优模型选择。根据多多因素Logistic回归检验选择的危险因素，构建列线图来呈现模型。通过C-统计量、校准曲线、决策曲线（DCA）和临床影响曲线（CIC）分析，评估该预测模型的预测准确性。最后再使用延安市人民医院的一个单独队列对该模型进行了外部验证。

5. 伦理声明

该研究于2020年12月获得空军军医大学唐都医院伦理审查委员会的批准（批准号：202011-14）。本研究中执行的所有程序均符合1964年《赫尔辛基宣言》。

6. 统计分析方法及软件

使用SPSS软件（IBM Corp.，Armonk，NY，USA）进行初步统计分析，计数资料使用率，计量资料使用平均值（标准差）或中位数（四分位差）进行统计描述，使用单因素（卡方检验、t检验或Mann-Whitney U检验，如适用）和多因素Logistic回归分析筛选结局事件的危险因素，使用OR及其95%置信区间（CI）进行比较，P值<0.05被认为具有统计学意义。使用R 3.6.1编程软件（https://www.r-project.org）进行模型拟合、列线图呈现以及模型验证和预测效能的评价。

结果

开发队列患者的基线特征

通过回顾性分析发现在676例第一诊断为mTBI的患者中，有479例患者符合纳入与排除标准被作为研究对象，依据伤后7天是否发生ND分为ND组和非ND组（补充表1）。479例患者中，有135例（28.2%）在伤后7d内发生了ND，发生ND的中位时间为39h，其中107例（79.3%）在伤后72h内恶化，28例（20.7%）在伤后72h至7d内恶化（补充表2）。两组患者的临床特征分布不同，发生ND组患者高血压、冠心病、糖尿病的比例高于非ND组。与非ND组相比，ND组患者长期服用阿司匹林和抗凝剂、高Marshall分级、tSAH、SDH、颅骨骨折和脑挫伤的比率也更高。EDH、SDH和脑挫伤的进一步分析结果见补充表3-5。连续型变量使用ROC曲线（补充图1和补充表6）进行二分类转换并进行单因素分析后结果显示当患者年龄>55、GCS≤10、PLT计数≤152×10⁹/L、ISS>13、D-二聚体>11.4mg/L、FDP>22.3mg/L、AST>39U/L时患者ND发生率明显高于其他患者。发生ND患者的临床结局（死亡率，34.8%）比非ND患者的结局（死亡率，4.1%）更差（补充表7）。

多因素Logistic回归分析

单因素Logistic回归分析结果显示13个临床特征可能与mTBI患者发生ND有关（补充表1）。通过逐步后向法多因素Logistc回归分析确定mTBI患者发生ND独立危险因素。在排除表现出较差的预测性能或多重共线性的变量后，8个具有预测意义的变量得出如下（表2和补充图2）：高血压、马歇尔评分、SDH、脑挫伤部位（LOC）、ISS>13、D-二聚体水平（>11.4mg/L），GCS≤10，PLT≤152（×10⁹/L）。

Table 1. The results of the multivariate logistic regression analysis

OR odds ratio; 95% CI 95%, confidence interval; * control group

模型的开发、验证和评价

将上述筛选出来的8个预测因子，结合临床意义，最终均纳入建立预测模型，模型内8个预测因子的预测能力均依据回归系数成比例原则制定（补充表8）。通过对每个危险因素对应的分数相加，计算出患者的评分（补充表9），模型的呈现方式为列线图（如图1所示）。

Figure 1. Nomogram for the prediction of ND and its discrimination performance.

使用bootstrap法对模型进行内部验证，计算该模型C-统计量为88.10%（95%CI：84.90–90.90）（平均绝对误差为0.02）（图2A和补充表10）。该预测模型的校准曲线结果显示其有良好的校准度（斜率为0.8432，截距为-0.1108；图2B）。临床决策曲线（DCA）显示，当ND阈值概率在0.1到1.0之间，使用该预测模型作出临床决策时，可以获得比“不治疗”或“全部治疗”方案更大的净效益。在合理的阈值概率范围内，该预测模型整体也比单独的每个因素获得了更高的净收益（图3A）。

临床影响曲线（CIC）分析显示了该预测模型的临床有效率。当阈值概率大于65%预测评分概率值时，预测模型判定为ND高风险人群与实际发生ND人群高度匹配，证实该预测模型临床有效率极高（图3B）。

我们在另外一家医院（延安市人民医院）收集的176名患者资料队列中对该预测模型进行了外部验证，结果显示，预测模型在外部验证队列中的预测准确率为80.68%（142/176），其中142（112+30）例预测结果与实际结果完全吻合，误诊14例，漏诊20例（补充表11）。在外部验证队列中，ROC曲线分析显示预测模型的曲线下面积（AUC）为0.827（95%CI：0.763-0.880）（图4A和补充表12）。此外，该预测模型在外部验证队列的校准曲线分析显示其同样具有良好的校准度（斜率为0.8358，截距为-0.1107；图4B）。

Figure 2. The results of calibration and ROC curve analysis of the purposed nomogram.

Figure 3. The results of DCA and CIC of the purposed nomogram for predicting early ND in the training cohort.

Figure 4. The calibration and ROC curve analysis of the purposed nomogram for predicting ND occurrence in the external validation cohort.

讨论

既往文献已多次报道mTBI患者发生ND的比例较高，并且与不良结局显著相关，因此，早期识别出ND高危患者对于指导治疗决策至关重要。既往报道TBI后ND研究相关文献大多聚焦于轻型TBI患者，往往忽略了mTBI患者发生ND的可能性及后果。但是，轻型TBI在临床特征、治疗和结果方面与mTBI大不相同，相关研究结果无法直接应用于mTBI患者。本研究是首次开发并验证了mTBI患者早期发生ND的临床预测模型。

GCS评分通畅被用于评价TBI患者伤情的严重程度。已有研究证实初始GCS评分可作为轻型TBI患者发生ND的临床预测因子。本研究得出了相似的结论，初始GCS评分同样为mTBI患者发生ND的独立危险因素，在本研究中，GCS评分≤10的mTBI患者与GCS评分>10的患者相比有更高的ND风险，有研究认为低GCS评分与脑挫裂伤进展密切相关，脑挫裂伤进展是mTBI患者发生ND的主要原因之一。由于具有潜在ND高风险，我们建议当mTBI患者GCS评分≤10且CT扫描可见确切损伤的患者应按照重型颅脑创伤救治流程及策略进行处理。mTBI患者多合并有全身多器官系统损伤，已有研究表明其损失严重程度与预后密切相关。这与本研究结果基本相符合，我们发现当mTBI患者ISS评分>13时，患者发生ND的风险明显升高。

高血压病作为目前最常见的慢性病之一，我们的研究也发现，既往存在高血压病史的mTBI患者发生ND的风险显著升高。可能的原因有二，其一是高血压会增加局部脑血流量，增加脑灌注压，导致局部脑水肿加重。其二是高血压患者体内多具有较高儿茶酚胺水平，有研究证实，过高的儿茶酚胺水平可增加毛细血管压力和血管通透性，导致脑水肿加重。这都可能导致患者神经功能发生恶化。

马歇尔分级系统作为应用最广泛的预测TBI预后结局的评分量表，在临床应用方面具有重要作用。本研究中发现mTBI患者的马歇尔分级主要集中于II到III级，I级及III级以上的样本量较小，这与Compagnone et al等人的研究结果一致。我们的研究结果证实，当马歇尔分级大于III级时，mTBI患者发生ND的风险较I、II级患者明显升高，是mTBI患者发生ND的独立危险因素。究其原因可能为马歇尔分级水平越高，弥漫性脑损伤程度越重，继发性脑损伤程度也越重，影像学表现脑水肿程度更重，必然神经功能恶化风险更高。

SDH作为TBI患者最常见的血肿类型，本研究结果证实，SDH是mTBI患者早期发生ND的独立危险因素。SDH通常发生于大脑皮质血管或桥接静脉的撕裂，由于仅有血栓止血，它不稳定，有再出血的倾向。据报道，在早期未经手术治疗的急性SDH中，约有10%人群会出现血肿扩大。我们的研究结果发现SDH的初始厚度与mTBI患者发生早期ND独立相关，这表明出血越多发生ND的风险越高，这与Mathew等人之前的一项研究结果一致。因此我们认为与小血肿相比，较厚的SDH，尤其是厚度>3mm的mTBI患者恶化风险较高，应引起足够重视。

除此之外，我们的研究还发现额颞叶同时出现挫裂伤是mTBI患者发生ND的独立危险因素，既往研究表明，脑挫裂伤部位可能与其进展有关，与其他部位相比，额叶及颞叶挫裂伤更可能出现进展，尤其是额颞叶同时出现挫裂伤。本研究结果也证实了这一观点，当mTBI患者同时存在额颞叶挫裂伤时，其发生ND的风险比单个部位挫裂伤要高。原因可能与额颞叶挫裂伤进展可能性较大有关。通过进一步定量分析发现，当额颞叶脑挫裂伤体积<10ml时，mTBI患者发生ND的风险较低，尤其是当额颞叶挫裂伤体积>15ml时，其发生ND风险显著升高。因此我们建议，尤其是当mTBI患者额颞叶挫伤体积>15ml时，需高度警惕发生进展恶化的可能性。

在本研究中，我们建立了mTBI患者ND的临床预测模型，并证明ND的发生风险可以通过入院时的临床特征来预测，同时通过完全独立的外部数据队列对该临床预测模型进行外部验证，证明它的预测性能非常可靠。使用该预测模型可以提前识别出具有ND高风险的mTBI患者，并接受积极的治疗。具有高ND风险的mTBI患者的预后结局可能会得到改善，尽管他们是否可以从积极的治疗中受益仍有待研究。我们研究的优势包括所有风险因素都可以在入院时轻松获得，并且预测模型的实用性已得到外部验证的支持。考虑到mTBI是一个在文献中定义不清的临床分类，良好的区分能力表明该模型未来具有根据ND风险对mTBI患者进行分类的潜力。

与此同时我们的研究也存在一些局限性。首先，由于回顾性研究的特点，一些数据可能会被遗漏或误解。ND的时间因素没有进行详细分析。其次，将连续变量重新调整为分类变量，该策略降低了预测模型的预测效能。最后，尽管晚期恶化的患者人数有限，少数7天后病情恶化的患者未纳入本研究，不能代表所有mTBI发生ND人群的特点。

结论

我们开发并评估了一种预测mTBI患者ND风险的新模型，并在外部队列中进行了验证。该临床预测模型为mTBI患者ND的早期识别提供了重要信息。它可以作为临床表现和辅助检查的补充资料，并可能提高临床决策的可靠性，有可能使部分mTBI患者获益。然而，该研究仍需要进一步的前瞻性研究来证实我们的结果。

通讯作者简介

屈延教授

空军军医大学唐都医院

神经外科主任，主任医师，博士研究生导师
美国Thomas Jefferson大学博士后，接受全美神经外科专科培训（American Neurosurgical Oncology Fellowship）
获聘国家教育部“长江学者奖励计划”特聘教授（2016年）、入选国家中组部“万人计划”领军人才（2016年）、获评中国科协“求是”杰出青年奖（2019年）、入选国家科技部“中青年科技创新领军人才”计划（2013年）及国家教育部“新世纪优秀人才”计划（2012年）、获评解放军高层次科技创新人才“拔尖人才"（2021年）、空军级专家（2020年）、享受国务院政府特殊津贴（2021年）
中国医师协会神经外科医师分会副会长、中国医师协会胶质瘤专业委员会常委兼总干事、国家创伤中心颅脑创伤委员会副主任委员、中华医学会神经外科分会青委会副主委、陕西省医学会神经外科分会候任主委、《中华神经外科杂志英文版》编委

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