DNA去甲基化剂联合全反式视黄酸治疗IDH1突变型胶质瘤

美国约翰斯霍普金斯大学医学院的Marina da Costa Rosada等通过体内、体外实验评估5-Aza联合atRA治疗IDH突变型胶质瘤的作用，并探究其作用机制，结果发表于2021年11月的《Neuro-Oncology》在线。

——摘自文章章节

【Ref: da Costa Rosa M, et al. Neuro Oncol. 2021 Nov 26;noab263. doi: 10.1093/neuonc/noab263. [Epub ahead of print]】

研究背景

胶质瘤中，IDH突变型可诱导基因组的高甲基化、维持细胞分化的抑制，并有助于维持干细胞群，为DNA去甲基化剂提供分子依据。当前，DNA去甲基化剂—5-氮杂胞苷（5-Aza）通过诱导DNA甲基转移酶1（DNMT1）降解和DNA低甲基化，不仅可以减缓肿瘤生长，而且在IDH突变型胶质瘤中，与替莫唑胺联用进一步减缓肿瘤生长、延长生存期。近年来的研究展示，分化诱导剂—全反式视黄酸（atRA）诱导终末分化、细胞凋亡和细胞生长停滞的作用日益凸显。与其代谢相关的基因在IDH突变型癌症中呈高度甲基化。然而，DNA去甲基化剂联合分化诱导剂治疗IDH突变型胶质瘤的作用及机制尚未明确。美国约翰斯霍普金斯大学医学院的Marina da Costa Rosada等通过体内、体外实验评估5-Aza联合atRA治疗IDH突变型胶质瘤的作用，并探究其作用机制，结果发表于2021年11月的《Neuro-Oncology》在线。

研究方法

作者首先评估5-Aza和atRA联合治疗对IDH突变型胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响，探讨该生物学作用与视黄酸通路的联系。随后，作者应用IDH突变型胶质瘤皮下+原位的PDX模型，评估该治疗组合对IDH突变型胶质瘤生长及荷瘤小鼠生存期的作用。

研究结果

研究结果发现，与单药相比，5-Aza联合atRA以剂量依赖形式抑制IDH突变型胶质瘤细胞增殖能力。在BrdU增殖实验中，观察到相同的抑制效果。其机制是，5-Aza引起DNMT1蛋白降解；在BT142细胞中，该治疗组合增加GFAP和cleaved PARP蛋白表达，降低SOX2蛋白表达。此外，该治疗组合以剂量依赖形式增加caspase3/7的活性，并通过体外增殖试验得到验证。

随后，研究者结合5-Aza通过调节视黄酸通路基因表达，进而抑制IDH突变型胶质瘤生长。在研究5-Aza联合atRA治疗IDH突变型胶质瘤的视黄酸通路作用时，发现该治疗组合不仅激活视黄酸通路，而且调节细胞分化因子的表达。此外，通过功能缺失试验，进一步明确该治疗组合主要靶向视黄酸受体通路发挥生物学作用。

最后，作者通过胶质瘤PDX模型评估5-Aza联合atRA治疗IDH1突变型胶质瘤的效应，发现在皮下模型中，双药联用明显抑制Ki-67、上调GFAP表达，并抑制肿瘤生长。同时，双药联用调节部分分化标志物的表达。然而，在颅内模型中，双药联用并无显著地延长荷瘤小鼠的生存期。

结论

综上所述，该研究的结果显示，5-Aza联合atRA靶向视黄酸受体途径诱导IDH突变型胶质瘤细胞分化和凋亡。在胶质瘤PDX皮下模型中，该治疗组合明显抑制肿瘤生长，而在原位模型中，该治疗组合却未显著地延长生存期。作者认为，DNA去甲基化剂联合分化诱导剂可能是IDH突变胶质瘤的一种有效的治疗方案，但仍需进一步的验证和优化。

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