提示
前言
神经病理是临床诊断，尤其是神经肿瘤诊断的最重要一环。根据神经病理的最终诊断决定下一步治疗方案。近年来，随着分子病理及基因检测的不断开展和深入，中枢神经系统病理诊断的更新也越来越快。2021年底出版的第5版CNS WHO分类，增加了22种肿瘤新类型，修订了13种肿瘤的命名，其主要变化是分子诊断的权重更大，强调整合诊断和分层报告的重要性。因此，需要我们不断学习，与时俱进，提高诊断水平，更好地治疗病人。我院病理科自2011年起成立中枢神经病理亚专科，现有亚专科组成员8名，其中副主任医师3名，主治医师2名，住院医师3名。已开展神经病理相关的组织学、特殊染色、免疫组织化学及分子病理学（FISH、测序、甲基化检测等）。借助长期的临床实践，并于2011年和美国UCLA神经病理团队建立了联合会诊平台，不断交流合作，积累了丰富的经验。从第339期开始我们报道由浙大二院病理科神经病理团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。
病史简介
初步诊断：左额胶质瘤。
诊治经过
病理诊断
大体检查：（左额叶）送检灰红组织两块，大小3×2.5×1.2cm。
图2. 肿瘤呈囊实性（A），囊壁内细胞密度高（B），细胞核深染，核浆比高，伴坏死（C）；部分肿瘤细胞为梭形，束状排列，为肉瘤成分（D）
讨论
胶质母细胞瘤是成人颅内恶性肿瘤中最常见的一种，发病高峰年龄55-58岁，男性略多于女性，常位于大脑皮层下白质或深部灰质，可累及一个或多个脑叶。影像上，胶质母细胞瘤边缘不规则，常伴环形强化，病变周边不同程度水肿。少数情况下，肿瘤只出现轻度或局灶强化，但仍可累及邻近或对侧脑叶。临床症状大多与肿瘤位置相关，比如偏瘫、失语、视野缺损等或者癫痫，常伴恶心呕吐等颅压升高症状。预后较差，平均总生存期15-18个月，手术切除加上标准放化疗后的5年存活率仅6.8%[1]。
依据第5版CNS WHO蓝皮书，胶质母细胞瘤，IDH野生型在组织学上分为巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤及上皮样胶质母细胞瘤三个主要亚型。除此之外，还包括胶质母细胞瘤伴上皮分化、胶质母细胞瘤伴少突胶质样细胞、小细胞胶质母细胞瘤以及具有原始神经元成分的胶质母细胞瘤（glioblastoma with a primitive neuronal component）等少见亚型。本例组织病理学为胶质瘤背景上出现原始神经元成分及胶质肉瘤特征。
具有原始神经元成分的胶质母细胞瘤在临床上少见，同时伴有胶质肉瘤则更罕见[2,3]。2009年，Arie Perry等报道了53例伴有原始神经外胚层肿瘤（PNET）样成分的恶性胶质瘤，较全面地分析了这一亚型的临床病理特征[4]。其临床症状及影像学表现与传统胶质母细胞瘤类似，即头痛、恶心呕吐、癫痫；增强MRI上环形强化、囊性变等表现。组织学上大多数有继发性胶质瘤背景，PNET样成分常界限清楚，结节状，细胞密度很高，核浆比高，Ki-67增殖指数高，可伴见Homer-Wright菊形团、细胞铸形或类似髓母细胞瘤等其他胚胎性肿瘤表现。免疫组化上，经典胶质瘤的区域GFAP弥漫阳性，原始成分的区域GFAP表达下降或缺失，Syn弥漫阳性，Ki-67增殖指数常高于周围胶质瘤，p53多为阳性。与传统胶质瘤相比，该亚型更易出现N-myc或c-myc基因扩增（约40%），且基本在原始成分中，对原始成分的形成起到部分诱导作用[5]。认为原始神经元成分的出现可能是化生过程或是肿瘤干/前体细胞的克隆性扩展[4]。约30-40%患者可出现脑脊液播散，也有转移至肺的报道[6]。中位生存时间仅9.1个月，预后与传统胶质母细胞瘤无明显差异。治疗包括放疗、替莫唑胺和以铂类为基础的化疗方案。在脑脊液播散病人中，转用以铂类为基础的化疗方案，可出现影像学反应[4]。
胶质母细胞瘤伴原始神经元成分有独特的甲基化特征和分子特征。2021年德国海德堡大学Abigail K等[7]通过t-SNE技术分析超过75000个脑肿瘤标本，发现其中一组由63例IDH野生型胶质母细胞瘤，组织学模式为胶质母细胞瘤伴原始神经元成分的病例组成独立的甲基化亚组。诊断时中位年龄为59.5岁。拷贝数变异及基因测序显示高频TP53、RB1及PETN基因改变，半数以上出现了1号染色体拷贝数获得，但较少见7号染色体获得、CDKN2A/B纯合性缺失等IDH野生型胶质母细胞瘤常见分子特征。值得注意的是，77.8%（14/18）的病例出现TTF-1（克隆号EP229）阳性，易误诊为转移性癌。临床预后差，此组中位总生存期12个月，中位无进展生存期8个月。40%患者（4/10）出现伴脊髓转移的软脑膜播散。大多数患者根据Stupp方案给予分割放射治疗和替莫唑胺化疗。
此外，原始神经元成分不局限于IDH野生型胶质母细胞瘤，在IDH突变型高级别星形细胞瘤、H3 G34-突变型弥漫性半球胶质瘤和H3 K27-变异型弥漫中线胶质瘤中也可出现，曾误认为是原始神经外胚层肿瘤[8-10]，需作鉴别诊断。
参考文献
[1]Ostrom, Q.T., et al., CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012-2016. Neuro Oncol, 2019. 21(Suppl 5): p. v1-v100.
[2]Kaplan, K.J. and A. Perry, Gliosarcoma with primitive neuroectodermal differentiation: case report and review of the literature. J Neurooncol, 2007. 83(3): p. 313-8.
[3]Yao, K., et al., Gliosarcoma with primitive neuroectodermal, osseous, cartilage and adipocyte differentiation: a case report. Int J Clin Exp Pathol, 2015. 8(2): p. 2079-84.
[4]Perry, A., et al., Malignant gliomas with primitive neuroectodermal tumor-like components: a clinicopathologic and genetic study of 53 cases. Brain Pathol, 2009. 19(1): p. 81-90.
[5]Swartling, F.J., et al., Distinct neural stem cell populations give rise to disparate brain tumors in response to N-MYC. Cancer Cell, 2012. 21(5): p. 601-613.
[6]Tamai, S., et al., Case of metastatic glioblastoma with primitive neuronal component to the lung. Neuropathology, 2019. 39(3): p. 218-223.
[7]Suwala, A.K., et al., Glioblastomas with primitive neuronal component harbor a distinct methylation and copy-number profile with inactivation of TP53, PTEN, and RB1. Acta Neuropathol, 2021. 142(1): p. 179-189.
[8]Song, X., et al., Glioblastoma with PNET-like components has a higher frequency of isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation and likely a better prognosis than primary glioblastoma. Int J Clin Exp Pathol, 2011. 4(7): p. 651-60.
[9]Korshunov, A., et al., Histologically distinct neuroepithelial tumors with histone 3 G34 mutation are molecularly similar and comprise a single nosologic entity. Acta Neuropathol, 2016. 131(1): p. 137-46.
[10]Solomon, D.A., et al., Diffuse Midline Gliomas with Histone H3-K27M Mutation: A Series of 47 Cases Assessing the Spectrum of Morphologic Variation and Associated Genetic Alterations. Brain Pathol, 2016. 26(5): p. 569-80.
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科许素素住院医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任终审）
