作者：
李文强，朱巍，王安心，张国军，张义森，王坤，张莹，王超，张丽敏，赵晖，王萍，陈柯霖，刘健（共同通讯作者），杨新健（通讯作者）
作者单位：
首都医科大学附属北京天坛医院神经介入中心
【REF: Li W, Zhu W, Wang A, Zhang G, Zhang Y, Wang K, Zhang Y, Wang C, Zhang L, Zhao H, Wang P, Chen K, Liu J, Yang X. Effect of Adjusted Antiplatelet Therapy on Preventing Ischemic Events After Stenting for Intracranial Aneurysms. Stroke. 2021 Dec;52(12):3815-3825.】PMID: 34538087
摘要
背景和目的：本研究探索了在支架植入治疗的未破裂颅内动脉瘤患者中，根据血小板功能检测结果指导抗血小板治疗方案调整是否能使患者受益。
方法：我们进行了一项开放标签的前瞻性随机对照试验。将接受支架治疗的未破裂颅内动脉瘤患者按1:1的比例随机分为两组，检测组根据术前血小板功能检测结果对抗血小板治疗高治疗患者进行相应抗血小板方案调整。而常规组术前则不进行血小板功能检测而继续使用传统标准双抗治疗。主要终点事件是支架植入后7天内缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、支架血栓形成、紧急血运重建和脑血管死亡的复合结局事件。安全性终点事件是支架植入后1个月内主要、次要和微小出血的复合结局事件。
结果：最终纳入共314名患者（每组各157例）。主要终点事件发生在常规组和检测组中分别为19例患者（12.1%）和8例患者（5.1%）（HR，0.39[95%CI，0.17-0.92]；P=0.03）。与常规组相比，检测组的缺血性卒中发生率较低（4.5% vs 12.1%；HR，0.34[95%CI，0.14-0.83]；P=0.01），这可能是导致主要终点事件发生率低的原因。检测组（7.0%）和常规组（1.9%）在安全性终点事件发生率之间也存在明显差异（HR，3.87[95%CI，1.06-14.14]；P=0.03)，两组之间次要和轻微出血事件的发生率存在显着差异（检测组与常规组为6.4% vs 1.3%；P=0.02），但两组之间主要出血事件的发生率无显着差异。
结论：血小板功能检测指导的抗血小板方案可减少未破裂颅内动脉瘤患者支架植入后的血栓栓塞事件，虽会增加次要或轻微出血事件，但不会增加主要出血事件。
在临床实践中，未破裂颅内动脉瘤（Unruptured Intracranial Aneurysm，UIA）支架治疗患者术前常规使用标准双重抗血小板治疗方案（100mg阿司匹林+75mg氯吡格雷）进行抗血小板聚集被认为是减少血栓事件的重要方法。然而有文献报道，发现即使使用了规律的标准双重抗血小板治疗仍然会有一定比例的患者发生缺血并发症，可能原因与为抗血小板治疗过程中患者表现为血小板治疗高反应（High on-treatment platelet reactivity，HPR）相关，这类患者对常规的标准双重抗血小板药物产生抵抗从而导致血小板抑制不充分，进而表现出更高的发生血栓栓塞事件的风险。因此对于这部分患者可能需要效果更强的抗血小板方案才能达到满意的抗血小板聚集的效果。其中血小板功能检测方法有可能可以筛选出对常规抗血小板治疗方案表现为HPR的患者，也有几项回顾性研究表明，对血小板功能检测筛选出的HPR患者进行抗血小板治疗调整可降低术后血栓栓塞并发症的发生，进而可能改善临床结局。相反，另外有一些回顾性研究发现，对UIA患者术前进行血小板功能检测，筛选出对抗血小板药物表现为HPR的患者，并对这部分患者进行抗血小板药物的调整，结果发现并不能减少术后血栓栓塞事件的发生，甚至有可能增加术后不良事件发生。但是，这些研究均是回顾性研究，其研究设计所带来的混杂因素可能会对研究结果及结论产生影响。目前，对于UIA患者进行支架治疗的抗血小板用药方案尚无统一的共识，何种抗血小板治疗方案更加安全有效，血小板功能检测结果是否可靠，均是临床医生关注且需要解决的问题。因此，我们开展了一项前瞻性随机对照研究针对这个问题来进行探索研究。
该项研究是在北京天坛医院神经介入中心进行的一项前瞻性随机、平行、开放标签注册研究，由国家自然科学基金资助，并且命名为APISIA研究（Application of Platelet Function Test in Prevention of Ischemic Events After Stent Placement in Intracranial Aneurysms，APISIA）。APISIA研究主要是在接受支架治疗的UIA患者中，评价血小板功能检测指导下抗血小板方案调整相较于未检测进行标准双重抗血小板治疗的优效性。这项研究已经在http://www.clinicaltrials.gov（NCT03989557）上进行了注册。本前瞻性随机研究已经获得了北京天坛医院伦理委员会的批准。
1. 入排标准
本研究于2019年7月1日至2020年8月13日在北京天坛医院神经介入中心进行。如果患者患有UIA且有计划进行支架治疗，则有资格参加本研究。具体入选及排除标准如下，入选标准：
(1) 年龄≥18岁且<80岁，性别不限；
(2) 诊断为UIA，且预计行支架植入术；
(3) 入组当天改良Rankin量表评分小于2分；
(4) 能理解研究目的，并同意签署书面知情同意书。
另外，排除标准如下：
(1) 存在与手术操作或材料质量相关的并发症，如导丝刺穿血管、弹簧圈疝出、支架未完全打开等；
(2) 同期接受了其他脑血管疾病治疗，如颅内动静脉畸形、颅内动静脉瘘等；
(3) 对阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛有过敏史；
(4) 目标动脉瘤既往已进行血管内支架治疗过的颅内动脉瘤；
(5) 术前预防性使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂（如替罗非班）；
(6) 有活动性出血的可能性大，如有症状的颅内出血或活动性胃溃疡；或有凝血功能障碍的患者；
(7) 有明显的血小板减少（入组前3个月内血小板计数<100,000/mm3）；
(8) 使用抗凝药物（如华法林）；
(9) 妊娠或哺乳期妇女；
(10) 合并患有恶性疾病，如严重肝病、肾病、心力衰竭、恶性肿瘤等；
(11) 医嘱依从性差的患者。
2. 血小板功能检测
使用光学比浊法评估残留血小板的聚集，根据刺激引起的血小板聚集最大百分比评价血小板聚集，测量血小板最大聚集率（Maximal platelet aggregation，MPA），主要是评价对氯吡格雷与二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）和阿司匹林与花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）之间的反应性。阿司匹林和氯吡格雷出现药物抵抗的定义：当前，尚无明确的研究证实支架植入后颅内动脉瘤患者对AA及ADP的血小板反应性与血栓形成风险相关的临界值。有关氯吡格雷HPR的定义，在心血管手术中，MPA对ADP的反应>46%被认为是预测血栓栓塞事件的最佳阈值。由于有关神经介入手术的数据有限，根据既往研究的结果，我们选择了较高的临界值（MPA对ADP的反应>50%）,以预防替格瑞洛相关出血不良事件。阿司匹林HPR定义为用1mmol/L AA刺激后MPA值>20%。
3. 抗血小板药物治疗
本研究所使用到的抗血小板药物主要包括以下三种阿司匹林、氯吡格雷及替格瑞洛。本研究中拟行支架植入术的UIA患者在术前均进行5天以上的标准双重抗血小板治疗（100mg阿司匹林+75mg氯吡格雷，一天一次）。
对于氯吡格雷治疗的HPR患者，氯吡格雷75mg换用替格瑞洛，术前首次剂量为180mg，术后替格瑞洛90mg/次，每日两次。对于接受阿司匹林治疗的HPR患者，阿司匹林剂量增加至200mg/次。抗血小板药物调整均在支架植入术前至少1天进行。对于标准抗血小板治疗表现为反应性低的患者，治疗方案不进行下一步改变。对于第一次血小板功能检测后需要调整的患者，在抗血小板治疗调整后第14天再次进行血小板功能检测进行复测及相应抗血小板药物调整。
4. 未破裂颅内动脉瘤患者支架治疗的常规方案
所有未破裂动脉瘤患者手术均在全身麻醉下进行。在植入经股动脉放送鞘管后进行全身肝素化。所有患者栓塞前均进行三维旋转数字减影血管造影（Digital subtraction angiography，DSA），然后进行三维图像重建。根据使用旋转三维DSA采集生成的图像，提供至少两个动脉瘤颈及瘤体的最佳视图工作位置。支架辅助弹簧圈栓塞术将用于单纯弹簧圈栓塞术不能成功栓塞的动脉瘤，首先沿微导丝导入塑形后的微导管，并在微导丝的引导下导入动脉瘤腔内。在支架辅助弹簧圈栓塞术过程中，在每个选择的弹簧圈均选择适合且安全的弹簧圈尺寸进行填塞，最后使弹簧圈尽可能致密地完全栓塞动脉瘤。支架辅助弹簧圈栓塞技术支架的释放采用常规方法，首先在微导管到位后半释放展开支架但未解脱，然后依次放入弹簧圈。然而，对于复杂UIA患者，选择密网支架闭塞UIA。对于接受密网支架的患者，我们采用了三轴系统闭塞动脉瘤。首先通过微导管送入密网支架，输送到载瘤动脉处展开。如果支架打开不充分，则进行几种血管内技术进行补救（主要包括使用导丝、导管按摩或球囊血管成形术等）。手术结束后以工作位进行栓塞后的血管造影术，以评价动脉瘤闭塞等级及检测是否存在并发症。在最后手术结束时还进行了正位和侧位DSA，并判断动脉瘤栓塞等级，根据Raymond分级分成完全栓塞，近全栓塞和部分栓塞。
5. 围手术期及随访管理
术后如出现短暂性脑缺血发作和脑卒中的情况，将激活院内卒中绿色通道。常规来说，如果考虑是血栓或栓子所引起明显血流障碍，可使用动脉内纤维蛋白溶解剂或抗血小板药物（替罗非班或阿昔单抗）进行溶栓。在必要的情况下，可再次进行DSA和介入治疗进行评价和处理。在其他情况下，包括造影剂过敏或出血并发症等，也将根据病例的严重程度进行相应适当的管理。支架植入术后24h内如未发生任何不良事件，则安排患者出院。出院后将通过临床检查或常规影像学检查【电子计算机断层扫描（Computed tomography，CT）或磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）】评价缺血或出血并发症。出院后，如果发生任何与支架植入相关的并发症，将指导患者在家中附近的医院进行就诊，在病情稳定的情况下，无论预约与否均到我院就诊。所有入选患者在支架植入术后将维持标准或改良的抗血小板方案，其中密网支架使用患者将继续3个月的双抗治疗，之后阿司匹林单抗治疗吃1年以上。对于常规支架弹簧圈栓塞的患者，术后双抗治疗维持6周，阿司匹林单抗治疗持续6个月。DSA常规随访将在治疗后6个月时进行，如果结果稳定，则每年定期进行影像学随访一次，对存在复发等潜在风险的患者将进行额外的随访DSA。出院期间通过随访DSA或电话随访评估临床随访结果，记录7天和30天内的缺血性事件以及30天内的出血性事件。
1. 主要研究结局
主要结局是血栓栓塞事件，包括7天内缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、支架内血栓形成、紧急血运重建或脑血管死亡的复合终点事件。缺血性卒中定义为新发局灶性神经功能缺损快速发作且有梗死的临床或影像学证据，不能归因于非缺血性病因或判定为归因于新发梗死的已有局灶性神经功能缺损快速恶化。短暂性脑缺血发作是局灶性脑缺血导致的短暂神经功能障碍发作，与永久性脑梗死无关。支架内血栓形成定义为与血管造影所发现的相关性脑梗死。在脑梗死复发后24h内确定支架植入后的脑血管（任何血管）闭塞进行开通称为脑血运重建。脑血管死亡定义为记录的脑血管原因导致的死亡。
2. 次要研究结局
我们的次要结局为30天内的血栓栓塞事件。
3. 安全性研究结局
安全性结局是30天内主要出血、次要出血或轻微出血的复合终点，根据出血性事件的心肌梗死溶栓（TIMI）分类定义。主要出血定义为致死性或颅内出血，或导致需要治疗的血流动力学受损的其他出血（如失血性休克）。次要出血事件定义为需要医疗护理的出血，轻微出血是指不符合大出血和轻微标准的任何明显出血事件。最后，如果患者出现神经系统症状恶化，则进行CT和/或MRI，神经系统恶化定义为新发神经系统症状和/或既存神经系统症状加重。
将使用SAS软件9.4版（SAS Institute，Cary，NC，USA）和Prism软件（GraphPad Prism 6.0软件）对疗效和安全性指标进行统计分析。统计学显著性水平将设定为P<0.05。对于正态分布的连续数据，通常使用频率和比例来描述分类变量；连续变量通常使用描述性统计量（如观察次数、平均值、标准差、最小值、中位数和最大值等）。将两组的基线特征制成表格，分类变量使用通过卡方检验。连续变量通过双侧非配对Wilcoxon检验或t检验分析组间差异。使用Cox回归模型对结局差异进行生存分析。计算风险比（Hazard ratio，HR）和95%置信区间（Confidence interval，CI）。对相关临床变量进行主要和次要终点的协变量亚组分析；协变量亚组包括年龄、性别、体重指数、吸烟、手术时间、支架类型、支架数量、既往缺血性卒中或同侧动脉粥样硬化病变。通过Kaplan–Meier法计算累积事件发生频率。
在2019年7月1日至2020年8月13日期间，本研究共584例UIA患者接受了支架治疗；其中符合入排标准的患者共314例（平均年龄为56.1岁；标准差为10.6岁）。其中157例患者随机分配到血小板功能未检测组，157例患者分配到血小板功能检测组（图1）。血小板功能未检测组和血小板功能检测组在基线特征、既往药物服用和动脉瘤形态学和手术治疗等相关特征一致性较好。
图1. 研究流程图
1. 主要及次要结局
对入组所有314例患者的主要结局事件进行评估后发现共有27例（8.6%）患者7天内发生了血栓栓塞事件。其中检测组血栓栓塞事件明显低于未检测组（5.1% vs 12.1%，HR，0.39；95%CI，0.17-0.92；P=0.03，表1，图2A）。检测组发生缺血性卒中的概率低于未检测组（4.5% vs 12.1%，HR，0.34；95%CI，0.14-0.83；P=0.01）。两组之间在其他类型的缺血事件（支架内血栓形成、紧急血运重建、短暂性脑缺血发作、脑血管性死亡）方面无统计学显著差异。对于次要结局事件（30天内血栓栓塞事件），与未检测组进行比较发现，检测组患者的血栓栓塞事件发生率明显更低（8.9% vs 16.6%，HR，0.49；95%CI，0.25-0.99；P=0.04，表1，图2B）。
表1. 检测组和未检测组的主要和次要结局以及安全性结局事件
图2. 主要、次要结局以及安全性结局的累积发生率之和（A、B和C）。Kaplan–Meier曲线显示了7天（A）和30天（B）时血栓栓塞事件（包括缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、支架内血栓形成、紧急血运重建、脑血管导致的死亡）的累积发生率。Kaplan–Meier曲线显示了安全性结局的累积发生率（C），即30天时TIMI出血（包括主要出血、次要出血和轻微出血）的发生率。插图在放大的y轴上显示相同的数据。
关于主要结局事件，对协变量亚组（例如，年龄、性别、体重指数、吸烟、手术时间、支架类型、支架数量、既往缺血性卒中或同侧动脉粥样硬化病变）进行探索性分析发现。检测组和未检测组之间7天内的血栓栓塞事件统计学相互性检验没有观察到显著差异（图3）。其中在密网支架患者中,检测组7天内血栓栓塞事件的发生率明显低于未检测组（7.9% vs 20.0%；HR，0.34；95%CI，0.12-0.96；P=0.04；图3）。但在非密网支架患者中，血栓栓塞事件的发生率7天内检测组和未检测组相似（2.5% vs 6.5%；HR，0.36；95%CI，0.07-1.85；P=0.21；图3）。对30天内的血栓栓塞事件也进行了协变量亚组的探索性分析，其结果趋势与主要结局事件相似。
图3. 主要结局的亚组分析
2. 安全性结局
对于安全性结局事件，本研究中在术后1个月内发生出血的患者共有14例（8.9%）。检测组的安全性结局事件的发生率（11例，7.0%）高于未检测组（3例，1.9%）（HR，3.87；95%CI，1.06-14.14；P=0.03；表1，图2C）。其中，检测组中次要或轻微出血事件的发生率显著高于未检测组（6.4% vs 1.3%；风险比，5.27；95%CI，1.14-24.45；P=0.02）。然而，两组之间主要出血事件的发生率未见显著差异（0.6% vs 0.6%，P=1.00）。
对标准双重抗血小板方案存在HPR的患者可能会出现出血栓栓塞事件的风险升高，对这部分患者进行抗血小板药物方案调整（双倍剂量阿司匹林或替格瑞洛）治疗可能会降低HPR的发生率。在支架植入治疗的UIA患者中，术前接受血小板功能检测并指导进行抗血小板治疗方案的调整与术后血栓栓塞并发症减少相关，尤其是减少缺血性卒中，可以使这些患者临床受益增加。此外，与植入非密网支架的患者相比，使用密网支架的患者从血小板功能检测结果所指导的抗血小板治疗方案调整中获益可能更大。尽管在调整抗血小板治疗的患者中观察到所有的出血事件显著增加，但这不包括主要出血事件。这些结果表明，对于接受支架植入治疗的UIA患者，血小板功能检测所指导抗血小板治疗方案可能是一种安全且有吸引力的替代治疗选择。
通讯作者简介
杨新健 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
主任医师、教授、博导
首都医科大学附属北京天坛医院神经介入科副主任、首都医科大学附属北京安贞医院神经介入科副主任、天坛脑血管病中心首席专家
中国医师协会神经外科医师分会神经介入委员会常委、秘书长
中国医师协会神经介入分会出血疾病治疗组主任委员
中国卒中协会神经介入专业委员会副主任委员
2017年被评选为国家“万人计划科技创新领军人才”
作为“出血性脑血管病血管内治疗创新团队”负责人，入选2016年科技部创新人才推进计划——重点领域创新团队
自工作以来，一直从事神经系统血管疾病的介入治疗和相关基础研究，对颅内动脉瘤、脑和脊髓血管畸形、硬脑膜动静脉瘘等疾病的诊疗有丰富经验；其带领的团队致力于颅内动脉瘤破裂、生长及栓塞术后转归的血流动力学机制等热门领域的研究
作为第一作者或通讯作者发表SCI收录论文50余篇，研究成果发表于该领域顶级杂志，如Stroke、Journal of Neurosurgery等
刘健 副主任医师
首都医科大学附属北京天坛医院
博士，副主任医师，主要从事脑血管病介入诊疗工作
自2010年开始在北京市神经外科研究所进行颅内动脉瘤的血流动力学研究；主要研究方向为颅内动脉瘤破裂风险的血流动力学分析、颅内动脉瘤血管内栓塞术后复发的血流动力学研究；参与流体力学计算模拟技术研发，包括动脉瘤模型重建、支架虚拟植入技术研发、动脉瘤三维影像数据库建立等
于2014年4月-10月赴美国纽约州立大学布法罗分校东芝卒中研究中心访问学习，期间参与优化支架快速虚拟植入技术，收集分析该中心血流导向装置Pipeline数据资料，探究Pipeline术后动脉瘤转归的临床影响因素
主持国家自然科学基金青年项目一项、首都卫生发展科研专项青年优才项目一项，参与了多项国家和省部级科研项目
以第一作者及通讯作者（含共同第一、通讯作者）发表SCI论文12篇，影响因子共计34.13分
