研究背景

髓母细胞瘤是最常见的胚胎性肿瘤，主要发生于儿童（中位年龄8岁）。即使通过手术、颅脊髓放疗和化疗等多模式治疗，大部分患儿仍会复发。复发后很少有治疗选择。有必要评估预防复发的治疗干预措施。

美国儿童肿瘤学组进行了这项多中心的随机临床试验（ACNS0332研究），以评估卡铂作为放射增敏剂和异维甲酸作为促凋亡剂对高危髓母细胞瘤儿童的治疗效果。

研究方法

1、患者及纳入标准

年龄3~21岁，新诊断的髓母细胞瘤，具备转移性、组织学呈弥漫性间变性，或手术不完全切除（残留肿瘤＞1.5cm2）等高危特点，一般状况评分KPS或Lansky评分≥30；术后未进行抗肿瘤治疗；器官功能正常。孕妇或哺乳期患者排除在外。

2、研究设计

这是一项随机、3期、析因设计的研究。主要目的是评估在放疗中添加卡铂或在维持化疗汇总添加异维甲酸是否能改善患者的无事件生存（事件包括进展或复发、第二肿瘤或任何原因的死亡）。入组时，临床试验受试者根据临床高危标准进行分层。高危标准包括：（1）M0，残留肿瘤＞1.5cm2；（2）M+；（3）M0，弥漫间变。受试者共分为4组（图1）。

图1. ACNS0332研究的预期分组流程.

同步放化疗：所有患者接受36Gy颅脊髓放疗，后颅窝加量至55.8Gy，每次1.8Gy。所有患者需要在诊断性手术后31天内开始放疗，放疗期间同步长春新碱（1.5mg/m2，每周1次），共6次。随机接受卡铂治疗的患者需要在放疗前每天接受卡铂（35mg/m2）治疗，持续30天。

维持治疗：维持治疗期包含6个周期，每周期28天，化疗方案包括顺铂（75mg/m2，第1天），环磷酰胺（1000mg/m2，第2-3天），长春新碱（1.5mg/m2，第1天和第8天）。随机接受异维甲酸治疗的患者在维持治疗期间和之后接受12个周期（28天为1周期）的异维甲酸（80 mg/m2，第15-28天）。

3、分子分析

从新鲜冷冻和福尔马林固定的石蜡包埋组织样本中提取DNA，进行甲基化分析。对于甲基化阵列分析后具有足够基因组DNA的肿瘤样本，进行全基因组测序。

4、神经心理学和健康相关生活质量评估

在诊断后9个月（±3个月）（T1）、30个月（±6个月）（T2）和60个月（±12个月）（T3），采用与年龄相适应的问卷，评估患者的的智力、注意力和记忆力。父母问卷用于评估执行功能、社会情感功能和生活质量。

研究结果

1、研究概况

自2007年3月至2018年9月，共有来自美国、加拿大、澳大利亚和新西兰的294例髓母细胞瘤患者入选。经过影像学和病理学中心评估后，有261例可进行分析（图2）。

图2. ACNS0322研究的患者入选、分组情况.

其中，183例（70.1%）为男性，中位年龄为8.6岁（范围3.3~21.2岁），189例（72.4%）肿瘤有转移，58例（22.2%）有弥漫间变特点，14例（5.4%）残留肿瘤＞1.5cm²。

中位随访时间为6.7年。5年无事件生存率（EFS）为62.9%（95%置信区间CI，55.6%~70.2%），5年OS为73.4%（95% CI，66.7%~80.1%）（图3）。

图3.所有入组患者的无事件生存和总生存情况.

一项临时无效性分析表明，添加异维甲酸不太可能引起显著的EFS差异（5年EFS为68.6%，对比67.8%），基于此，异维甲酸的随机化于2015年停止。在114例接受异维甲酸的患者中，58例接受了卡铂治疗。

2、是否接受卡铂治疗的两组患者基线特征与预后

随机分入是否接受卡铂治疗的两组患者基线特征相似（表1）。

表1. 患者的基线特征.

卡铂治疗组的5年EFS为66.4%，未接受卡铂治疗组（对照组）的5年EFS为59.2%（p=0.11）（图4）。5年OS分别为77.6%和68.8%（p=0.28）。

图4. 放疗期间是否接受卡铂治疗的两组患者的无事件生存.

3、分子亚组分类及预后

有89%的患者（231例）可进行分子亚组分类（图5）。

图5. 分子亚组分类.

WNT亚组的5年EFS为92.9%，5年OS为100%；SHH亚组的5年EFS和OS分别为49.6%和53.6%；Group 3亚组的5年EFS和OS分别为64.2%和73.7%；Group 4亚组的5年EFS和OS分别为65.6%和76.9%（表2）。

表2. 四种分子亚型的生存数据.

仅在Group 3组中观察到卡铂对预后的影响，卡铂治疗组的5年EFS和OS分别为73.2%和82.8%，而未经卡铂治疗的对照组为53.7%和63.7%（对于EFS，p=0.047；对于OS，p=0.06）（图6）。

图6. 随机分为是否接受卡铂治疗的两组患者（共231例）的无事件生存情况.

4、各分子亚组中，转移状态对生存和疗效的影响

20例Group 3亚组M0期（19例间变，1例残留）的患者的5年EFS为95%，5年OS为100%。有转移（M+）的患者的5年EFS和OS分别为53.6%和64.9%（对于EFS，p=0.002；对于OS，p=0.003）。二者具有统计学差异。

19例Group 4亚组M0期患者的5年EFS和OS分别为84.2%和83.5%，有转移（M+）的患者的5年EFS和OS分别为60.9%和75%（对于EFS，p=0.08；对于OS，p=0.31）。在SHH亚组和WNT亚组，未观察到与分期相关的差异。

在59例有转移的Group 3亚组，卡铂的疗效得以维持，接受卡铂治疗的患者5年EFS 和OS分别为64.8%和77.4%，未接受卡铂治疗的患者分别为40.3%和51.2%（对于EFS，p=0.045；对于OS，p=0.056），二者有统计学差异。

5、各分子亚组中，其他分子危险因素对生存的影响

在Group 3中，MYC扩增或17号等臂染色体与不良预后相关，与无突变的患者相比，患者的5年EFS为49.3% 对比73.6%（p=0.01）,5年OS为62.8%对比83.4%（p=0.03）。在Group 4中，11号染色体缺失或17号染色体重复是有利预后因素，5年EFS为91.7%对比56.5%（p=0.003）,5年OS为100%对比69.2%（p=0.001）。

32例SHH患者中有14例（44%）存在TP53突变，但在该队列中未观察到TP53与预后相关，5年EFS为35.7%对比52.5%（p=0.49）,5年OS为43.3%对比56.3%（p=0.77）。

6、毒性

卡铂治疗组在诱导治疗阶段的血液学毒性更大，血小板减少和发热性中性粒细胞减少增高的风险可持续到第一个维持治疗周期。卡铂治疗组和对照组在后期维持治疗期间，除了发热性中性粒细胞减少有差异外，未观察到其他有差异的高级别毒性（≥3级）。

7、神经认知评估

共获得来自116名受试者的215份神经认知评估，其中97份在时间点T1（诊断后9个月）获得，72份在T2（诊断后30个月）获得，47份在T3（诊断后60个月）获得。在这些患者中，66例（56.9%）随机接受卡铂治疗。在T1时，群体IQ分数和父母对整体执行能力的评分都在平均范围内，尽管处理速度得分明显低于平均值。IQ和处理速度随时间的变化没有统计学差异，但是整体的执行能力随着时间的推移而恶化，特别是从T2到T3。未观察到卡铂对神经认知功能的不利影响。