2020年，美国脑肿瘤注册登记中心（Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS）发布，脑膜瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤[1]。根据2016年WHO CNS肿瘤分级标准，脑膜瘤分为3个组织学分级和15个亚型，80%为良性，组织学分级较低，预后良好[2]。然而，高级别的肿瘤表现出更具有恶性表型的生物学行为，也更容易复发。由于缺乏有效的化疗或靶向治疗，侵袭性脑膜瘤患者——特别是WHO III级肿瘤，目前预后极差。因此，识别驱动脑膜瘤进展的异常基因改变，以及发现新的分子治疗靶点，对于侵袭性脑膜瘤患者的临床需求仍然十分重要。
铁死亡是一种以铁依赖的脂质过氧化产物积累为特征程序性细胞死亡过程。最早于2012年被描述为一种可以由Erastin（一种抑制细胞纳入半胱氨酸的小分子）诱导的细胞死亡的异常形式，该过程伴随着谷胱甘肽（GSH）消耗和磷脂过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的失活[3]。另一方面，酰基辅酶a合成酶长链家族成员4（ACSL4）在铁死亡的执行过程中是必不可少的，并通过调节细胞脂质成分来介导铁死亡的敏感性[4]。因此，GPX4和ACSL4是两种已知的参与铁死亡进程的关键蛋白，也是开发抑制肿瘤生长或杀死耐药肿瘤的潜在靶点。在此之前，并未有关于探究铁死亡过程在脑膜瘤中的相关研究及报道。
2021年12月1日，南京医科大学第一附属医院神经外科季晶教授团队以“在脑膜瘤中沉默MEF2C可下调NF2和E-cadherin，并增强Erastin诱导的铁死亡（MEF2C silencing downregulates NF2 and E-cadherin and enhances Erastin-induced ferroptosis in meningioma）”为题在《Neuro-Oncology》杂志上在线发表。
南京医科大学第一附属医院神经外科季晶教授和复旦大学附属华山医院神经外科宫晔教授为本文的共同通讯作者，南京医科大学第一临床医学院包钟元博士、复旦大学附属华山医院神经外科华领洋医师和南京医科大学叶扬帆学生为本文的共同第一作者。
在前期研究中该团队与复旦大学附属华山医院宫晔教授团队合作，通过在10例NF2缺失和25例NF2野生型的脑膜瘤样本中发现，NF2的表达和GPX4呈正相关，与ACSL4呈负相关。并且相比于NF2野生型，NF2缺失的样本中GPX4的表达明显较低，而ACSL4的表达则明显较高。
同时，该团队发现肿瘤生长的紧密程度与铁死亡的敏感性相关。高紧密性生长的脑膜瘤细胞，在细胞膜上高表达E-cadherin蛋白，并且需要更高浓度的Erastin诱导才使得LDH的分泌增加。通过研究发现，在E-cadherin沉默后，该作用明显减弱。因此，调控细胞表面紧密连接相关的E-cadherin蛋白可以降低铁死亡的敏感性。
作为NF2和E-cadherin的共同转录因子，Myocyte enhancer factor 2C（MEF2C）在脑膜瘤中的作用之前仍未有人报道。上调MEF2C的表达，会使NF2及E-cadherin含量升高。季晶团队首次发现，沉默MEF2C的表达在可以促进脑膜瘤的铁死亡敏感性，使Erastin作用下的在体成瘤速度明显减慢，并且提高荷瘤小鼠的预后。而这些效应在上调NF2或E-cadherin后明显下降。
与此同时，季晶团队的文章也受到了奥地利维也纳医科大学内科治疗中心Christine Marosi教授的积极评价。他认为这是将相关分子药物安全应用于神经肿瘤的十分重要的一步；更好地理解铁死亡的调节机制将有助于开发新的、安全的治疗顽固性脑膜瘤的策略；同时，相关策略也有望为治疗中枢神经系统最恶性的原发性肿瘤——胶质母细胞瘤提供新的可能。（These results constitute an important step in bringing this new concept to safe application in neuro-oncological context. They support that better understanding of the mechanisms regulating ferroptosis will allow developing new, safe therapeutic strategies against refractory meningioma. And hopefully also against the most malignant primary CNS tumor, glioblastoma.）[5] Christine Marosi教授的评论也被收录在同年的《Neuro-Oncology》杂志的23卷，12刊。
参考文献
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通讯作者
季晶 教授
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师
南京医科大学第一临床医学院副院长，江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）神经外科副主任
入选国家级高层次人才青年拔尖人才计划和江苏省333高层次人才培养工程第二层次培养对象等人才工程
2021年度王忠诚中国神经外科青年医师奖获得者
宫晔 教授
复旦大学附属华山医院
复旦大学附属华山医院神经外科副主任
主任医师、教授、博士研究生导师
上海市领军人才
上海市医师协会神经外科分会副会长
华山医院神经外科脑膜肿瘤亚专科负责人
先后主持十二五科技公关项目1项、十三五重点研发项目1项、国家自然科学基金6项；上海市科委重点专项研究6项等多项课题。获华夏医学科技奖二等奖、教育部科技进步奖二等奖、中国老年保健医学研究会科学技术奖一等奖、上海医学科技奖三等奖、上海市科技进步奖三等奖等多项奖项
以第一作者及通讯作者在《Neuro-Oncology》《Journal of Neurosurgery》等SCI杂志共发表学术论文60余篇
