德国海德堡Hopp儿童癌症中心的Sabine A. Hartlieb等应用多组学分析方法研究ALT阳性神经母细胞瘤，发现其分子生物学和临床特点不同于端粒酶激活的肿瘤，结果发表于2021年2月的《Nature Communications》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Hartlieb SA, et al. Nat Commun. 2021 Feb 24;12(1):1269. doi: 10.1038/s41467-021-21247-8.】
神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤。研究表明，通过端粒酶激活或端粒替代延长（alternative lengthening of telomeres，ALT）维持端粒长度是神经母细胞瘤预后不良的主要因素。有关ALT阳性的神经母细胞瘤的研究相对较少，目前，其治疗方案与归属高危组的端粒酶激活肿瘤相同。德国海德堡Hopp儿童癌症中心的Sabine A. Hartlieb等应用多组学分析方法研究ALT阳性神经母细胞瘤，发现其分子生物学和临床特点不同于端粒酶激活的肿瘤，结果发表于2021年2月的《Nature Communications》在线。
作者以760例神经母细胞瘤患儿为研究对象，同时将INFORM登记的40例复发神经母细胞瘤纳入研究队列。采用C-Circles作为ALT标记，分析ALT阳性神经母细胞瘤阳性发生率及临床特点。随后，对ALT阳性组织进行多组学方法分析，包括165例全基因组测序、144例RNA测序、34例全蛋白质组分析和27例CHIP测序，观察其生物学特性。
研究结果包括以下几方面：
1. ALT在复发神经母细胞瘤中富集，并与预后不良相关。
研究者发现720例神经母细胞瘤中，9.2%肿瘤组织ALT阳性；40例肿瘤复发患者的ALT阳性率高达47.5%。ALT主要在阳性肿瘤内富集。在复发病例的临床特征方面，ALT阳性与INSS 4期、高风险组和确诊时年龄较大显著相关。
2. ALT阳性神经母细胞瘤不仅由ATRX突变引起的，也与ATRX蛋白下降相关。作者发现端粒含量与C-Circles强度呈正相关。ALT肿瘤的端粒含量显著升高， ALT阳性肿瘤表现为低端粒酶活性。虽然ALT阳性肿瘤患者的总生存时间明显延长，但从长远来看，预后较差。ALT阳性神经母细胞瘤中，55% ATRX突变，且以点突变和缺失突变为主。ALT阳性肿瘤与其它亚组相比，470个蛋白存在显著差异；其中ATRX蛋白水平明显下调，其下调与ATRX的mRNA水平和突变状态无关。ATRX蛋白水平降低可作为ALT阳性神经母细胞瘤的生物标志物。
H3K9me3过表达和H3K27me3低表达表明ALT阳性肿瘤端粒在表观遗传上失调。ALT阳性神经母细胞瘤的chr1q42.2上，有一个高频端粒重复区域，使相邻的染色体片段丢失并形成一个新端粒。总之，在临床上，ALT阳性肿瘤与病程迁延和预后不良相关，在分子水平上其特征是ATRX突变或蛋白丰度减少、增殖缓慢和频繁的新端粒形成。最终作者指出，鉴于ALT阳性神经母细胞瘤特有的分子生物学特征和临床特点，目前迫切需要对该亚型肿瘤患儿修订新的治疗策略。
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