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康庄教授（天坛医院）
一、临床试验整体概况
2021年NCCN指南对于神经肿瘤治疗的指导性意见：
1. 针对复发进展的低级别胶质瘤，无论是否有经过放疗，一旦复发首先建议手术，进行病灶活检，如果有条件的进入临床试验。
2. 针对复发进展的高级别胶质瘤，影像学确认不能切除，建议首选临床试验。如果原位复发能手术的病人，可以考虑进行临床试验或手术后进行临床试验。原位复发不能手术患者，也建议临床试验进行治疗。
二、临床试验试验基本流程:
1. 方案确定，机构立项，伦理审查；
2. 受试者预筛，知情同意书签署；
3. 试验药物治疗，肿评和随访。
三、天坛医院目前开展和拟开展重点试验项目介绍
1. 首创1类新药注射用绿原酸I/II期临床研究 2016ZX09101017。
2. 在新诊断为胶质母细胞瘤并且全新生物标记物DGM1阳性患者肿评估Enzastaurin联合替莫唑胺同步放化疗加辅助化疗方案的随机双盲安慰剂对照III期临床试验。
3. 新诊断胶质母细胞瘤完成标准同步那放化疗（CCRT）后淋巴细胞减少的患者中评价TJ107疗效和安全性的随机、单盲、安慰剂对照II期临床研究。
4. 一项多中心、单臂II期临床研究：探索FCN-159在复发或进展的低级别脑胶质瘤患者中的疗效和安全性。
5. 一项评价溶瘤病毒（OH2）注射液治疗神经系统肿瘤复发后手术患者的安全性、耐受性及初步疗效的单臂、开放性、多中心临床研究。
6. 一项评价HZ-A-018治疗复发或难治性原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性I/II期研究。
7. ONC-201临床研究。
8. 一项旨在评价针对新确诊和复发性胶质母细胞瘤（GBM）的多个治疗方案的国际、无缝、II/III期基于应答的适应性随机化平台试验。
陈凡帆教授（深圳二院）
感谢康庄教授的精彩分享。就我们自己在参与的李文斌主任的一些临床研究项目的体会而言，以绿原酸项目为例，现阶段生存数据：入组8例患者，01号患者在第3次复发后生存期有10个月；03号患者总生存期有20个月；04号患者总生存期有24个月。一方面跟绿原酸及绿原酸和其他治疗的协同作用有关，另一方面也跟入组的患者和家属治疗的积极性，后续包括二线化疗、靶向、再程放疗等配合治疗有关。但从目前的治疗效果来看，入组绿原酸的患者在治疗上不劣于其他治疗。
李维平教授（深圳二院）
康教授已经把临床研究做了规范式的讲解，今天有两位放疗科的医生也在，我们目前参与的李文斌主任的几个项目中，有两个初发胶母的项目，将来在这方面跟放疗科要多加强临床试验的合作。今后大家在临床研究这方面多合作。
李文斌主任（天坛医院）
康庄教授的汇报和几位专家的讨论很好，高级别脑胶质瘤是治疗的难点，临床研究是探索新的，给患者带来获益希望的治疗方式和手段，咱们欢迎更多的临床专家、机构参与我们的临床试验。
林帆教授（深圳二院）
术前的MR显示病灶在右顶叶，混杂长T1、长2信号，增强扫描呈内壁不光滑的花环样改变。关注图像显示病灶边缘呈高灌注，MRS可见choline峰明显增高，并见坏死相关的脂质/乳酸峰，提示高级别的胶质瘤，符合胶母改变。术后的初次复查可见术腔环壁强化，符合术后早期的反应增生改变。术后11月3日的的检查显示术腔周围明显强化，实质部分增多，11月14日灌注显示病灶大部分区域呈低灌注，靠近皮层的区域灌注增高，前者考虑可能对放化疗的反应的假性进展，后者考虑为局部肿瘤的存在可能，这种情况可见于不少放化疗3-6个月内的患者，要判断是肿瘤进展或假性进展，最合适的是4-8周后复查，以观察到底是以肿瘤进展为主，还是以假性进展为主。如因条件所限，只能以该次检查判断，应结合患者临床表现。
刘静博士（深圳二院）
第一幅图，可见大片坏死及血管内皮增生，第二幅图显示部分细胞呈梭形，细胞密度较高，分子检测结果IDH1和IDH2均是野生的，已经符合胶质母细胞瘤的诊断标准。
陈凡帆教授（深圳二院）
根据前面影像科林主任以及病理科刘静博士的分析，以及从临床角度，这是一个假性进展合并有肿瘤成分的病例。假性的病灶可能占据了相当一部分。对于这样的病例，如何进行下一步治疗，特别是能否在较早阶段进入临床研究，进入临床研究阶段如何进行肿瘤评估，请康庄老师指导。
康庄教授（天坛医院）
个人感觉复发的成分可能更多一些。患者前期进行了STUPP方案，MGMT启动子没有甲基化，可以考虑在标准治疗的基础上加用其他化疗，也可以考虑入组复发的临床研究。
陈凡帆教授（深圳二院）
谢谢康教授，那么对于肿瘤评估，是用强化还是其他序列？
康庄教授（天坛医院）
主要还是用强化，除非是有大的囊腔。
陈凡帆教授（深圳二院）
下面请放疗和化疗的专家对这个病例给予指导。
兰凤鸣教授（医科院肿瘤医院深圳医院）
目前这个病灶还是比较大，距离前次放疗结束时间也比较短。再次放疗对功能的影响，风险比较大。不知道是否有再次手术机会？
陈凡帆教授（深圳二院）
手术是可以做的，按照指南在手术可切除的部位。不过如果在目前考虑有假性的情况下，肿瘤负荷相对不那么大的情况下，如果能通过其他方式来控制肿瘤，配合密切随访，推迟二次手术时间，可能对患者更好。
李美香教授（深圳二院）
这个患者主要明确是复发还是假性进展，建议近期复查MRI，如果条件可以考虑行多巴PET-CT进一步明确。根据进一步检查结果再进行处理。
李文斌主任（天坛医院）
此患者距离目前已经有一个半月时间，应当立即复查核磁。目前肿瘤肯定有复发，但目前复发范围还不能完全确定，理论上以强化灶为测量标准，但是一个半月过去，目前当务之急是复查核磁，评估，再决定。
林帆教授（深圳二院）
病灶位于左额叶，范围较大，但强化较轻，符合1-2级胶质瘤的影像表现；术后21-11-12的图片显示术区后方出现较大片混杂长T1、长T2信号，边缘部分不清，强化呈絮状，不均匀，波谱choline峰明显增高，灌注显示斑片状中等程度灌注，部分区域呈低灌注，符合患者的病史，符合肿瘤复发的表现。
刘静博士（深圳二院）
该病人第一次病理没有看到切片，从光镜描述核分裂不易见，分子检测IDH1突变，Ki67增殖指数也不高，加上影像学也没有什么强化，第一次诊断星形细胞瘤，WHO2级应该是准确的。复发后的手术标本，HE形态可以看到大量的微囊变，部分区域以肥胖型星形细胞为主，核分裂容易见到，但是没有明确的血管内皮增生和坏死，免疫组织IDH1阳性、ATRX缺失、P53核阳约80%，比较经典的星形细胞瘤形态及免疫表型，形态学符合3级；但是该病人检测出了CDKN2A纯合性缺失，按照新版WHO分类诊断标准，应该整合诊断为星形细胞瘤，IDH突变型，WHO4级。
陈凡帆教授（深圳二院）
谢谢林主任和刘静博士的分析。这个患者的组织病理是3级，但是有CDKN2A的纯合缺失，升级为4级。这个患者特殊的地方是首次手术后没有进行分子检测，以及后续的放疗和化疗，患者目前人的精神状况，生活自理能力良好，我们目前参与的李文斌主任主持的项目中，有针对IDH突变或者野生的4级胶质瘤项目，那么对于这样的患者是否能按照初治的胶质瘤4级，进入符合条件的临床研究项目呢？
康庄教授（天坛医院）
这个患者首先要进行同步放化疗，至于是否按照新诊断的高级别胶质瘤来入组，目前大多数临床研究的申办方对这类患者的入组持谨慎态度，一般还是想招募初次手术初次诊断的。
陈凡帆教授（深圳二院）
好的，谢谢康教授，这跟试验招募的设计有关。下面请中国医学科学院肿瘤医院深圳医院放疗科兰凤鸣主任指导该患者下一步的治疗。
兰凤鸣教授（医科院肿瘤医院深圳医院）
这次这个患者应该是要做同步放化疗的，这个是确定的。第一次患者的肿瘤比较大，还是具有危险因素，首次如果进行放疗会更好。另外想请教一下康庄教授，就是对进行同步放化疗的临床研究的患者，放疗的剂量是否有一个要求。比如有肿瘤残存的话，是否需要残存肿瘤加量？还有对于T2或者FLAIR高信号的区域，是否有剂量的考量。
康庄教授（天坛医院）
首先对切除率来说，是需要大部分切除，至少超过80%。有的临床研究限定放疗剂量在60Gy,还有一个电场治疗的研究要求放疗剂量不超过64Gy。
李美香教授（深圳二院）
该患者为低级别胶质瘤术后短期内复发，首次术后如果进行放化疗治疗会更好。包括NGS检查，了解有无特殊基因靶点指导靶向治疗，恶性程度高，预后差，建议术后行标准STUPP方案治疗，有条件可同步TTF治疗，密切随访。另外想请教康老师，对于高危的2级的患者，是否有相应的临床研究项目？
康庄教授（天坛医院）
有个别项目会针对低级别胶质瘤，比如MET突变的FN159项目，大多数还是针对高级别胶质瘤。
李文斌主任（天坛医院）
讨论的非常好，这个病例结合分子病理，升级为4级胶质瘤，但不是胶质母细胞瘤，那么目前而言按照STUPP方案进行后续治疗。
陈凡帆教授（深圳二院）
有一个非常重要的问题，在CNS5出来之前，4级的胶质瘤都称为胶母，可以入组对应的研究，那么目前只有IDH野生的星形细胞瘤4级才能称为胶母，那么目前的IDH突变的4级星形是否还能入组以前就开展的针对胶母的研究呢？
李文斌主任（天坛医院）
目前不能了。既然出来新的标准，我们要参照新的标准来进行后续的临床研究开展，保证研究的严谨和更新，避免质疑。
总结：
术前
林帆教授（深圳二院）
外院术前片增强MRI片显示病灶位于右顶叶，病灶大部呈明显强化，边缘轻分叶，内部可见坏死。外院术后的增强MRI现实病灶部分切除，仍见部分强化区域，FLAIR见右颞叶，左顶叶有新病灶。结合术前术后影像，符合高级别胶质瘤可能，与病理的II级肿瘤表现不一致。术后2021-4月显示右颞叶明显增大之肿块，信号不均匀，花环样强化，水肿广泛，邻近脑膜强化，符合高级别胶质瘤改变，病灶进展。
刘静博士（深圳二院）
该病人第一次手术外院做的，术后病理报的符合肥胖星形细胞瘤，WHO2级，这个报告个人是有些疑问的。首先一些诊断还欠全面，没有检测IDH的突变情况，我们知道肥胖型星形细胞瘤在2016版WHO是分类在弥漫性星形细胞瘤（2级）下的一个特殊亚型，标准是大于20%肥胖型星形细胞且IDH突变且形态符合2级，2021版WHO取消了这一亚型的整合诊断，但仍然可在组织学诊断中使用，标准也是大于20%肥胖型星形细胞且IDH突变，但在2、3、4级中均可使用。那么这一例，未检测IDH突变情况，实际上这个诊断名称就是不太准确的。另外光镜描述区域见变性坏死及化脓，这个描述会让人产生疑问，到底是怎样的坏死，我们没有看到切片，不好下结论，但根据其Ki67增殖指数较高，且影像学强化明显，是否第一次就应该是高级别（3级或4级），而非2级的肿瘤。复发后我院的术后病理可以看到很多“假栅栏状“坏死，血管内增生也很容易看到，部分区域确实有很多肥胖型星形细胞形态，免疫组化IDH1阴性，ATRX未缺失，P53弱阳，小于10%，分子检测结果未出，不过该病人大于55岁，WHO推荐该年龄段以上，IDH1免疫组化结果阴性即可做出整合诊断，胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHO4级。
陈凡帆教授（深圳二院）
谢谢刘静博士的分析。对于按照这样的患者，按照前一个病例的康教授的解答，这个可能无法入组初治的高级别胶质瘤研究。那么对于手术后切除无可测量病灶的话，能否入组一些临床研究。
康庄教授（天坛医院）
这个是一个远隔复发，这种远隔复发是否需要补充放疗，如果不补充放疗的话，后续需要进行化疗。对于没有可测量病灶，像绿原酸研究无法入组，但是另一个针对复发的GNC039项目，深圳二院也是中心之一，是可以入组的。当然有可测量病灶的话更好便于判断。
兰凤鸣教授（医科院肿瘤医院深圳医院）
建议还需要进行再放疗，有条件在原放疗单位进行更好，防止两次剂量的叠加对脑干等功能区的影响。
李美香教授（深圳二院）
该患者第一次术后病理提示肥胖细胞型星形细胞瘤（WHOII级），病理老师提示有疑问，术后按标准方案治疗后短期内复发，提示预后差的类型，此次异位复发术后病理为胶质瘤细胞瘤，IDH野生型，可进一步型NGS检查，了解有无特殊基因靶点指导靶向治疗，同意按放疗医师意见术后再行标准STUPP方案治疗，该病理分子类型免疫治疗可能获益，可参加相关临床研究，有条件可同步TTF治疗。
李文斌主任（天坛医院）
组织病理报有血管增生和坏死，这是高级别的表现，但前次这段级低级别，建议将原有病理切片借出来符合。对于有没有可测量病灶，除了康庄教授说的几个，还有电场治疗的临床研究可以参与。
李维平教授（深圳二院）
这个患者目前诊断胶质母细胞瘤是明确的，下面是否可以加铂类化疗。
李文斌主任（天坛医院）
可以的，这个是完全可以的，对于复发的胶质瘤化疗，铂类的化疗方案是可以采取的。
总结：
李维平教授（深圳二院）
今天的MDT包括两个内容，一个是康庄教授的临床研究流程介绍和天坛医院的20余个临床研究项目的介绍。体现了天坛医院李文斌主任团队在这方面做的大量的，成功地工作和经验。三个病例涉及假性和真性进展诊治考量，低级别进展为高级别的诊治和临床试验入组考量，以及远隔复发病例的临床试验和诊治考量。感谢李文斌主任团队对我们工作的指导、支持、帮助，感谢深圳脑胶质瘤MDT团队的各位专家的辛勤工作。明年继续把疑难胶质瘤MDT和临床研究开展的更好，再见！
李文斌主任（天坛医院）
非常感谢各位专家的辛勤参与，通过MDT我本人有很多收获，相信大家也都有很多收获，期待明年再见！谢谢！
