通过抑制率的阈值设定，可将患者分反应良好或反应不良。有作者认为抑制率大于40%为反应良好，由于存在大于20%中等反应，有人建议小于20%视为耐药。临床上在不同场景需确立不同的界值，这与抑制血栓形成和出血率变化有关，P2Y12反应单位（PRU）从208到295均可以作为界值。一项对279名患者接受双重抗血小板治疗的研究，观察到175界值可以较好地区分出血并发症和无出血并发症患者。另一项对47例患者的研究，发现高反应（抑制率72%以上）患者7例，其中3例（42.8%）出现明显出血并发症。

耐药性与遗传多态性有关，同时其它因素也起重要作用，如糖尿病、年龄大于65岁、高胆固醇血症、体重、治疗依从性和伴随药物等。遗传多态性的一个典型例子是参与氯吡格雷代谢的细胞色素酶CYP2C19的变异，等位基因的改变影响药物的血小板反应性。特定的基因检测可以识别这些变异，但检测时间较长，通常需要5天，同时混杂其它因素限制基因检测的价值。氯吡格雷耐药的表观遗传学也进展较快，主要位点在microRNA和DNA甲基化。miR-26、miR-28和miR-96可能通过不同机制调节血小板活性，一些启动子的低甲基化，如abc1、abc3和P2RY12 可降低血小板反应性。

血栓栓塞并发症的发生是多因素的，治疗失败也可能是药物相互作用的结果。FDA 已建议考虑对氯吡格雷使用替代给药策略或在耐药患者中使用另一种抗血小板药物。奥美拉唑可通过改变前体药代谢来降低氯吡格雷活性，CYP3A抑制剂酮康唑、红霉素和金霉素可降低氯吡格雷活性；利福霉素是一种CYP3A4诱导剂，能够增加氯吡格雷抗血小板活性。

体重与氯吡格雷反应之间存在反比关系。VerifyNow测试结果显示，在体重>60公斤的受试者中，观察到较低的抗血小板作用和较高的耐药发生率，这可能与药物的分布容积和药代动力学有关；也有人观察到体重指数与氯吡格雷抵抗之间的关联。区分真正耐药和药物分布原因导致抗血小板无效是很重要的，对于因基因改变药物代谢而产生耐药性的个体，剂量变化不会产生显著影响；对于其他患者，可以根据具体情况讨论剂量调整。

新型口服P2Y12抑制剂：普拉格雷和替格瑞洛

普拉格雷（60mg负荷剂量和10mg每日维持剂量）的疗效优于氯吡格雷（300mg）。在经皮冠状动脉介入治疗中，观察到75mg负荷剂量和75mg每日维持剂量可降低心血管疾病和卒中的综合死亡率。日本的一项缺血复发性卒中的二级预防研究发现，低剂量的普拉格雷（2.5-2.75mg）效果不劣于75mg氯吡格雷，同时出血发生率相似。普拉格雷是一种不可逆抑制剂，停药7-10天血小板功能才能恢复正常，其出血的高风险应引起大家的警惕，体重60公斤的患者倾向于减少维持剂量（5mg/天）。

普拉格雷的结构和作用机制与氯吡格雷相似，但其效力更强，起效更快。因此当需要快速的术前准备或抢救性抗血小板时，普拉格雷具有优势；但另一方面如果发生出血，出血的严重程度会加重；不过对于药物本身是否会增加颅内出血的风险，目前存在争议。一项对76名神经科手术患者的研究表明，与联合使用氯吡格雷相比，使用全剂量普拉格雷，双重抗血小板治疗的出血风险更高。在联合应用氯吡格雷和阿司匹林的患者中，总共有3.6%的患者出现出血并发症；而在联合应用普拉格雷和阿司匹林的患者中，这一比例为19.4%，这一观察结果表明药物的抗血小板高反应性可能与出血率增加有关。血管内手术过程中可能发生不同程度的血管损伤，临床表现为动脉壁损伤甚至动脉穿孔，普拉格雷和阿司匹林的联合应用可能会促进隐匿性出血发展为具有临床意义的出血事件。

一般情况下氯吡格雷是首选药物，在耐药情况下可选择其他抗血小板药物。在介入神经放射学领域接受普拉格雷治疗的患者大多是氯吡格雷耐药患者。服用氯吡格雷的患者改用普拉格雷后不会在过渡期间失去抗血小板作用。2013年一项研究发现，在神经介入手术中氯吡格雷过敏或低反应性16名患者改用普拉格雷后取得良好的效果，没有脑缺血或明显的颅内出血。法国的一项研究包括2个平行组（未破裂颅内动脉瘤行血管内治疗的患者使用氯吡格雷和普拉格雷组），每组100名，普拉格雷与出血事件无关；与氯吡格雷相比，普拉格雷可减少栓塞并发症的临床后果。在一项对297例的回顾性研究中，观察到未破裂脑动脉瘤受试者手术相关的血栓栓塞发生率显著下降低。VerifyNow系统显示普拉格雷组的P2Y12 PRU较低，抑制百分率较高，但出血并发症发生率没有增加。2021年Higashiguchi等人提出了一种个性化治疗方法，当VerifyNow检测结果低于240PRU时，用普拉格雷代替氯吡格雷，未破裂动脉瘤治疗后血栓并发症发生率降低（由16%降至6%，P=0.048，n=217），1个月随访表明出血并发症发生率没有增加。目前有必要对神经介入手术中的患者的抗血小板治疗进行前瞻性和大样本研究。

替格瑞洛是CYP3A的底物和弱抑制剂，可被CYP3A4快速代谢，并在较小程度上被CYP3A5代谢。CYP3A4强抑制剂，如酮康唑，会增加替格瑞洛的用量，不推荐联合使用。CYP3A4中度抑制剂，如地尔硫卓，应用上无明显禁忌。CYP3A4 的强效诱导剂会降低药物的疗效，如利福平会降低其药物最大浓度。同时也不推荐替格瑞洛与CYP3A4底物共同给药，因为它会增加这些药物的剂量。他汀类药物也由CYP3A4代谢，与替格瑞洛同时给药时辛伐他汀的最大药物浓度增加，同样替格瑞洛与辛伐他汀或洛伐他汀同时给药时可能导致他汀类药物引起的不良反应，例如胃肠道疾病和头痛。

替格瑞洛比氯吡格雷有更迅速、更高强度地抑制血小板功能，其作用也更快地消退。替格瑞洛与阿司匹林合用已被证明可在氯吡格雷耐药患者中产生足够的 P2Y12抑制。一项在冠状动脉疾病患者中比较替格瑞洛与氯吡格雷作用的随机双盲对照研究发现，替格瑞洛具有更高的血小板抑制率，包括氯吡格雷耐药患者。一项针对18624名急性冠脉综合征患者的多中心研究表明，替格瑞洛是一种快速有效的抗血小板药物，对患者总体上具有良好的安全性；与经典治疗方案相比，该药物可更有效地预防冠状动脉缺血性事件，也会增加非手术相关出血发生率。

2014年一项研究观察18名对氯吡格雷无反应的受试者接受替格瑞洛治疗情况，结果表明替格瑞洛可以有效替代氯吡格雷，在特殊情况下停止使用本药物可能会带来严重后果。替格瑞洛被视为一种替代性抗血小板药物，应根据具体情况评估其适应症。

与年轻患者相比，老年患者的药物有效剂量更高，女性有效剂量要高于男性。尽管存在这些差异，但目前没有与年龄或性别相关的剂量调整。肾功能不全不会显著影响剂量需求，但轻度肝受损患者的药物剂量会增加。因为药效学或耐受性的变化并不显着，但使用中必须谨慎，因为没有相关安全性数据。

出血是主要的安全问题。与氯吡格雷相比，长期使用替格瑞洛的副作用更大，表现为轻微出血风险增加，但大出血事件发生率降低。PLATO研究中替格瑞洛与氯吡格雷相比，致死性颅内出血增加（0.1%vs0.01%）。与服用氯吡格雷的患者相比，服用替格瑞洛的患者出血时间（BT）也会延长。呼吸困难是另一种常见的不良事件。

2019年Narata 等人对154名在阿司匹林和替格瑞洛下接受支架置入或血流导向装置置入手术的未破裂颅内动脉瘤患者进行连续分析，与之前使用阿司匹林联合替格瑞洛或氯吡格雷的神经介入报告相比，作者观察到更多的神经系统并发症，所有观察到的死亡（n=4）病例都与颅内出血有关。在不同肝素方案下比较氯吡格雷和替格瑞洛的安全性，当使用较低剂量的肝素时，神经系统并发症的数量较少。Soize等报告一项对80名接受血流导向装置治疗的动脉瘤患者研究，对阿司匹林和氯吡格雷与阿司匹林和替格瑞洛的双重抗血小板治疗进行比较，1个月后两组之间在血栓栓塞或出血并发症方面没有观察到显着差异，3个月后未见迟发性梗死或出血。

在2020年一项对72名未破裂动脉瘤患者支架辅助弹簧圈栓塞术后血栓栓塞率的研究，替格瑞洛组比阿司匹林加氯吡格雷组更频繁地观察到弥散加权成像上的术后梗塞。经过多变量逻辑回归分析后得出结论，与抗血小板药物本身相比，术后梗塞与动脉瘤类型的相关性更强。

在替格瑞洛Ⅲ期临床试验（SOCRATES）中，在199名急性轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血（TIA）患者中比较替格瑞洛与阿司匹林作用，未发现替格瑞洛在降低90天缺血性梗塞、心肌梗塞或死亡的发生率方面优于阿司匹林，并没有观察到颅内出血的增加，发现轻微出血和呼吸困难的发生率增加。替格瑞洛组因呼吸困难或任何出血而中断治疗的比例分别为6.2%和1.3%，阿司匹林组分别为1.4%和0.3%。替格瑞洛和阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TIA预防卒中和死亡（THALES）试验在总共11,016名患者中比较替格瑞洛和阿司匹林与单独使用阿司匹林治疗相同病症的风险，双联治疗的30天内卒中发生率或死亡率较低，但残疾发生率没有差异，替格瑞洛的严重出血率更高（n=28，严重出血的0.5%，颅内出血的0.4%）。

一个重要的讨论主题是替格瑞洛作用的可逆性。阿司匹林诱导的抗血小板作用可以通过输注血小板有效逆转，但替格瑞洛不能通过这一点实现，血小板不是替格瑞洛的有效对抗剂。抗体药物策略正在成为实现快速药物逆转的潜在途径。