美国科罗拉多大学医学院摩根亚当斯基金会儿童脑瘤研究项目的John DeSisto等对32例RIG肿瘤进行DNA甲基化分析、RNA-seq和DNA测序，并对两个RIG细胞系进行体外药物筛选。结果发现RIG、新发儿童HGG与原发性脑肿瘤术后复发之间存在重要的相似性和差异性。文章发表于2021年9月的《Nature Communications》在线。
——摘自文章章节
【Ref: DeSisto J, et al. Nat Commun. 2021 Sep 20;12(1):5531. doi: 10.1038/s41467-021-25709-x.】
放射线诱导高级别胶质瘤（radiation-induced high-grade gliomas，RIG）是儿童脑瘤患者放疗晚期难以治愈的并发症。美国科罗拉多大学医学院摩根亚当斯基金会儿童脑瘤研究项目的John DeSisto等对32例RIG肿瘤进行DNA甲基化分析、RNA-seq和DNA测序，并对两个RIG细胞系进行体外药物筛选。结果发现RIG、新发儿童HGG（pHGG）与原发性脑肿瘤术后复发之间存在重要的相似性和差异性。文章发表于2021年9月的《Nature Communications》在线。基于DNA甲基化研究发现，RIG主要聚类于儿童高级别胶质瘤（pediatric high-grade glioma，pHGG）受体酪氨酸激酶I亚型。常见的拷贝数改变，包括染色体（Ch.）1p缺失/1q获得，Ch.13q和Ch.14q缺失；突变位点，包括PDGFRA和CDK4获得、CDKN2A和BCOR缺失。转录组学上，RIG包括一个具有较小突变积累Ch.1p缺失的干性亚组和一个具有较大突变积累缺失DNA修复基因表达的促炎亚组。几个RIG样本中，染色三联体与染色质外环状DNA介导的PDGFRA和CDK4扩增有关。药物筛选显示，微管抑制剂/稳定剂、DNA损伤剂、MEK抑制剂以及炎症亚组中的蛋白酶体抑制剂是潜在的有效的治疗药物。
该研究纳入的患者中，87.5%有完整的临床资料，包括对原发肿瘤的放疗数据。初始治疗和RIG诊断之间的中位时间为8.0年（95% CI，7.3-13.2年）。在作此研究分析时，26例RIG患者已死亡；6例患者的临床状况未知。RIG主要聚类于pedRTK I甲基化组。31例患者中，25例RIG聚集在表观遗传相似的肿瘤中，包括H3K27M阴性的pHGG和受体酪氨酸激酶I（pedRTK I）亚组的pHGG。RIG-pedRTK I患者复发性大片段拷贝数改变，包括Ch.1p缺失（10/25，40.0%）、Ch.1q增加（13/25，50%）、Ch.13q缺失（10/25，40.0%）和Ch.14q缺失（10/25，40.0%）。PDGFRA和BCOR拷贝数改变与获得RNA-seq数据的患者伴随的基因表达变化相关（n=12，34.3%）。该研究采用18例RIG患者的WES/WGS数据分析RIG的局部遗传改变，RIG与pHGG有明显的局灶性异常相关。RIG与新生儿、婴儿和成人GBM分别聚集，形成两个不同的亚组，A亚组和B亚组；两个亚组各有6个和7个肿瘤样本的基因表达差异明显。转录组和甲基化聚类结果比较表明，RIG的A亚组有5/6肿瘤，RIG的B亚组有5/7肿瘤基因表达明显差异；聚类的甲基化分析也反映这两个RIG亚组肿瘤基因表达差异明显（P＜0.05）。基因定势富集分析（GSEA）显示，RIG的A亚组的基因表达具有干性（神经前体）和神经元特征，MYC-通路的基因表达丰富。B亚组肿瘤的体细胞变异频率是A亚组肿瘤的9倍（P＜0.002）。为确定RIG中潜在的治疗敏感性，研究者使用Metascape和GSEA来确定RIG和正常儿童皮质组织中上调的基因表达通路。模型可识别RIG和正常皮质组织中几种可靶向的潜在致癌途径，包括DNA损伤监测/修复、蛋白酶体活性、Aurora B激酶和MAPK信号传导。两个RIG细胞系（A亚组和B亚组）的综合分析结果表明，与对照组相比，至少一半DNA插入剂、微管剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂和RAF-MEK途径抑制剂可致使50%及以上的肿瘤细胞死亡。RIG药物筛选结果表明，醛固柔比星和依泊苷干扰细胞周期S期，长春碱和紫杉醇干扰细胞周期M期和MEK抑制剂曲美替尼在体外对这两种RIG亚型均有效。此外，蛋白酶体抑制剂对B亚组细胞系也有效果。该研究结果表明，RIG、新发pHGG与原发脑肿瘤术后复发之间存在重要的相似性和差异性，研究结论为RIG的生物学研究以及针对pHGG与RIG典型分子特征的靶向治疗提供基础。
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