神经纤维瘤病2型(NF2)的特点是双侧前庭神经鞘瘤(VS)，导致渐进性听力损失和压破附近的脑干结构，引起颅神经麻痹。对这些肿瘤的治疗仍然具有挑战性，因为手术切除和期待治疗（ expectant management）都可能导致症状进展。立体定向放射外科(SRS)已被研究用于NF2相关VS的管理;然而，尚不清楚这种治疗方式的作用、承诺和缺陷(role, promises, and pitfalls)。

神经纤维瘤病2型(NF2)是一种罕见的常染色体显性遗传肿瘤抑制因子综合征（autosomal dominant genetic tumor suppressor syndrome），由NF2基因突变引起，据估计出生发生率为1 / 25,000。NF2的特点是前庭神经和其他颅神经和周围神经的神经鞘瘤、脑膜瘤、室管膜瘤和星形细胞瘤的进展。也常观察到眼部异常和皮肤肿瘤（Ocular anomalies and cutaneous tumors）。到60岁时，疾病外显率几乎为100%（Disease penetrance is virtually 100% by age 60）。双侧前庭神经鞘瘤(VS)是一种疾病的标志，经常导致渐进性听力损失，最终，耳聋。听力损失和耳鸣(起病时主要是单侧性的)是一大部分成人和儿童患者的表现症状。然而，肿瘤的大小和生长速度并不一定能预测听力状况。早期出现明显症状往往导致早期发现肿瘤。

VS的治疗方法有很多;它们包括肿瘤显微外科切除术和放疗[单次剂量立体定向放射外科治疗(SRS)或分割立体定向放疗(FSRT)]，也正在研究使用新型化疗药物。例如，贝伐单抗在延缓疾病进展方面显示出了希望。但其在减少辐射副作用方面的作用还没有得到充分的研究。然而，任何干预相关的风险都需要与那些与疾病进展相关的风险进行权衡。由于近年来人工耳蜗和脑干植入技术的发展，这一点尤其重要。人工耳蜗和脑干植入技术允许在声音识别、语音感知或主观听力方面进行一些听力保存和恢复（cochlear and brainstem implantations that allow for some hearing preservation and restoration in either sound recognition,speech perception, or subjective hearing）。SRS、FSRT和显微手术(视手术方法而定)后听力恶化的几率都很高。目前尚不清楚保守的方法是否能在长期内有较好的听力。

最近，SRS已成为散发性VS的主要治疗选择。先前的研究表明，它在听力保存和肿瘤控制方面优于期待治疗。虽然尚不清楚SRS是否优于其他治疗方式，如手术或放疗，但它是一种有用的辅助手段，无论是在肿瘤切除前还是术后，可与手术切除联合使用，以使预后最大化。然而，NF2相关VS在表现时往往是双侧的，因此对治疗构成更多挑战。试图确定NF2状态是否影响对SRS治疗的反应的研究，往往受到评估的NF2患者人数少或依靠手术切除以获得较好的肿瘤控制的限制，尽管显示了良好的整体反应。然而，尚不清楚SRS在保留听力和其他脑神经功能方面是否优于其他治疗方法(如手术、放疗)。在SRS治疗NF2相关VS中的长期并发症也很重要。大型回顾性研究表明，对散发性VS进行放射外科治疗仅略微增加了进一步恶性或恶性转变的风险。目前尚不清楚这一结论是否适用于NF2患者，这些已知与电离辐射暴露有关的肿瘤患者如脑膜瘤等的发病率明显较高。

由于缺乏以NF2为中心的文献，SRS治疗的最佳给量方案也同样未知。近年来，有减少剂量的趋势，以尽量减少颅神经合并症和保留听力，获得满意的肿瘤控制的报告。最近，在散发性VS中，18 - 25gy剂量超过3- 5次的大分割放疗方案也被用于进一步减少合并症和优化预后。然而，尚不清楚这些方案对双侧NF2相关VS的作用，需要进一步鉴定。

总的来说，仍不清楚SRS在NF2相关VS管理中的作用、潜力和前景。在本研究中，我们对文献进行了系统综述，并对那些仅将SRS治疗与NF2相关VS的研究进行了评估。在总结了所使用的治疗方案后，特别关注于肿瘤控制、治疗前后的听力能力以及颅神经V和VII功能。

检索Ovid MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Cochrane Reviews，仅评估对SRS治疗NF2相关VS结果的研究。主要终点包括肿瘤控制，有用听力（serviceable hearing ），存在的耳鸣，以及颅神经V和VII(三叉和面神经）的症状。

共分析16项研究(589例患者，共750个肿瘤)。平均每个患者1.3个肿瘤。整个队列的平均年龄为33.3岁(范围:7-84岁)。29.1%的患者曾在患耳接受过手术治疗。单次剂量治疗，平均边缘剂量13.2(范围:5-20)Gy;最大剂量为25.0 (12.9-40.0)Gy。平均时平均取49.3%(40 - 80%)的等剂量线。治疗前平均肿瘤体积为4.4(范围:0.1-190.9)mL。平均随访62.5个月(4-250.8个月)。

88%的患者实现了临床肿瘤控制(95% CI 80-95%)；8% (95% CI 4-13%)的患者需要进行挽救性手术。治疗导致治疗前有用听力恶化(OR = 0.26, p<0.01)、面神经损伤增加(OR = 1.62, p <0.01)和三叉神经损伤增加(OR = 1.42, p = 0.07)。前庭症状和脑积水的发生率没有一致的报告，因此不能被评估。

在这项研究中，我们发现SRS在88%接受治疗的患者中实现了良好的肿瘤控制;然而，治疗或疾病进展导致可使用听力恶化(or = 0.26)，面神经损伤(or = 1.62)和三叉神经损伤(or = 1.42)发生率增加。8%的患者需要额外干预。观察到的平均随访时间约为5年，可能低估了肿瘤复发、恶性转变或继发性恶性肿瘤的发生率。此外，治疗的平均肿瘤体积为4.4 mL；在研究中观察到显著的多变性，这可能表明不同的作者出于不同的原因进行干预(例如预防性干预vs.症状管理)。

在大多数患者中，与NF2相关VS引起显著的合并症，通常是无症状患者NF2的第一表现之一。因为这些肿瘤通常出现在年轻患者的双侧，对其的治疗仍然是一个挑战。手术具有显著的合并症和风险，特别是如果双侧手术，因此，已经探索化疗和放射外科等替代治疗策略。这些发现必须与NF2相关VS的自然史进行权衡，许多研究发现，NF2相关VS不可避免地向耳聋发展。尽管有更积极的临床病程，但最近的研究质疑NF2相关VS患者的总体死亡率是否高于散发型VS患者。目前尚不清楚哪些因素(如果有的话)可以预测未来的听力损失，因为关于肿瘤大小、生长速度和表现时听力损害的作用的文献存在矛盾。正如我们所显示的，放射外科也会导致更糟糕的听力结果:尽管观察也显示会导致更糟糕的听力结果，目前尚不清楚是否等待肿瘤进一步发展后再进行干预。

本研究还应考虑肿瘤生长速度的变异性，我们发现88%的患者实现了肿瘤控制，平均随访62.5个月。目前还不清楚是否也发生了恶性转变；在大多数研究中对发生恶性转变没有明确的定义，因此，不能进一步分析恶性转变的发生率。自然史研究报告了肿瘤的年生长速度，从0.4 mm/年到8.9 mm/年不等。然而，许多这些研究显示出显著的选择偏倚，因为考虑到发生合并症和损害的风险，生长最快的肿瘤通常不适合“观察等待”的方法。最近的证据似乎表明，三分之一的肿瘤生长缓慢(速度小于1mm米/年)，而四分之一的肿瘤生长迅速(>3mm/年)，其余肿瘤呈中度生长模式。这些数据必须与散发VS文献中的数据进行比较；例如，最近一项关于VS的大分割和单次剂量放射外科的荟萃分析显示，与本研究观察到的相比，听力保存率较高，颅神经病变率较低。即使在大VS的情况下，放疗通常是辅助治疗而不是一线治疗，这也是正确的。

由于NF2基因的不同改变，神经纤维瘤病存在两种主要的表型，这进一步加剧了自然史的不确定性。在Wishart表型中，患者在疾病进展早期出现VS快速增长。VS通常在20岁时出现，通常是由于NF2基因的截断突变（truncating mutations）。在Feiling-Gardner表型中，肿瘤的病程更为缓慢，通常在五、六十岁出现。此外，NF2型VS患者的病情通常比散发型VS患者更糟糕，这部分是由于NF2型VS患者比散发型VS患者增长更快，且呈双侧表现。在以单侧表现的患者中，可能发生对侧第二个肿瘤，研究发现其表现延迟3-6年。其他与NF2-相关的肿瘤(如脑膜瘤)的发生进一步恶化了患者的生活质量，这些肿瘤的发生率可通过放射外科显著增加。最近的报道表明，诱发神经鞘瘤的相对风险增加了18.8倍，诱发脑膜瘤的相对风险增加了9.5倍，恶性转变的比率也有同样高的增长。然而，仍不清楚进一步发生恶性肿瘤的确切风险及其与辐射剂量的关系。例如，剂量分割的作用或使用的辐射类型(例如伽玛刀与质子)及其对进一步肿瘤发生（tumorigenesis）的影响，研究甚少。尽管如此，未来的研究应该仔细评估恶性转化的发生，因为更好地理解这一现象可能会影响未来的治疗选择。

本研究的目的不是比较放射外科和手术切除的结果。然而，重要的是要指出，手术经常导致显著的合并症。只有30%-50%的患者能获得面神经的完整。听力保存率同样在50%左右，许多因素(如肿瘤大小、外科医生经验和术前状态)与较好的预后相关。也就是说，一种不太激进的方法可能会以次全切除和可能的肿瘤复发为代价，导致较少的合并症。同样，也应进一步研究手术切除与SRS治疗结合的方案，因为将两者结合的方案对于不易单独切除或放疗的大型散发性VS具有一定的吸引力。此外，本研究没有试图比较NF2相关VS的自然史与干预后听力损失和颅神经病变的发生，因为这方面的原始文献很少。一般来说，期待管理只适用于小的VS；大的NF2相关VS最常导致听力恶化(通常，以大小依赖的速率)，因此需要干预。应进一步研究其他放疗策略:例如，数十年来已接受常规放疗作为散发性VS的治疗选择，实现了较高的肿瘤控制率。然而，其他的比较研究是必要的，以确定如何比较传统的分割放疗模式与立体定向放射外科治疗。

对NF2相关VS的治疗仍然是一个挑战，因为目前的SRS治疗方案导致听力受损和更严重的颅神经合并症，尽管实现了较高的肿瘤控制。目前还不清楚这些发现是否必须被视为治疗并发症，或更确切地说，是疾病的持续进展。

总之，尽管干预的最佳时间仍有待确定，但放射外科治疗是与NF2相关VS的一种有效治疗方式，在损害听力和保护颅神经的情况下实现了良好的肿瘤控制。为了区分放射治疗和NF2本身引起的并发症，以及更好地描述最佳的放射治疗方案，有必要进行额外的纵向研究，将干预的风险和益处与疾病进展的自然史进行比较。